Tecnologia medica. Come sarebbe se ci fosse un modo per fermare i processi patologici direttamente nelle singole cellule e quindi eventualmente porre fine alla sofferenza? I ricercatori della neonata azienda Soluventis Nanotherapeutics di Bochum hanno un'idea.

Spesso è una scoperta casuale che innesca una rivoluzione medica. 90 anni fa, il microbiologo inglese Alexander Fleming notò che nelle sue capsule di Petri vicino alle colonie di muffe non crescevano batteri. Ha troncato, ha continuato le sue ricerche e ha trovato la penicillina che ha impedito ai batteri di crescere. Inizia l'era degli antibiotici, una svolta nella medicina moderna.

Un simile ritrovamento accidentale simile trovato irritato Bochum professore di medicina Sören Schreiber quando ha sperimentato con i sostituti del sangue. Molti medici ci stanno lavorando - il loro obiettivo è quello di poter fare a meno delle riserve di sangue nella medicina dei trapianti in caso di incidenti, catastrofi o per la cura di organi prelevati per il trapianto.

Come molti dei suoi colleghi, Schreiber ha indagato sui perfluorocarburi. Questi composti sono chimicamente molto inerti, ma possono, come il ferro dei globuli rossi, legare fisicamente e trasportare ossigeno. "Durante gli esperimenti ho notato che nelle miscele di perfluorocarburi altri componenti sparivano regolarmente per non essere più visti. Li avevamo ammessi noi stessi, ma all'improvviso non erano più rilevabili". Cos'e' successo?

Schreiber e il suo gruppo di ricerca sono venuti a capo della questione e hanno scoperto che le sostanze apparentemente mancanti erano ancora lì. "Tuttavia, erano così saldamente legati al perfluorocarburo che non potevano più essere trovati con i soliti metodi analitici".

In nächsten Schritt gli scienziati hanno riunito i perfluorocarburi con tutti i possibili gruppi di sostanze. Hanno riconosciuto che era persino possibile legare molecole relativamente grandi come i peptidi. Ma è diventato davvero interessante quando gli scienziati hanno messo in gioco l'acido ribonucleico, in breve l'RNA. "Le molecole di RNA potrebbero anche essere legate ad una certa lunghezza di acido perfluorocarbossilico."

Questo ha fatto sì che Schreiber si alzasse e se ne accorgesse. Le molecole di RNA svolgono un ruolo fondamentale nell'organismo, non solo nella produzione di proteine, ma anche nella regolazione dell'attività genica nelle cellule. È noto da tempo che i geni del nostro nucleo cellulare vengono copiati nell'RNA, che poi migra come botina (messaggero o mRNA) dal nucleo cellulare all'interno della cellula. Lì viene elaborato da un complicato macchinario che lo percorre e converte le informazioni codificate in proteine. A seconda della codifica, diversi aminoacidi vengono assemblati uno dopo l'altro per formare una grande catena - si produce una nuova proteina.

Ciò che è relativamente nuovo è la consapevolezza che questo processo può essere interrotto anche quando un breve pezzo di RNA si attacca alla molecola di mRNA a filo singolo. Per fare questo, il pezzo deve essere complementare ad una breve sezione dell'mRNA, cioè avere, per così dire, un codice immagine speculare.

Il MicroRNA corto poi si attacca e agisce come una pastiglia per freni. L'intera macchina si ferma improvvisamente. Il messaggio non può più essere letto e l'mRNA viene digerito dalla cella. "Questo accade sempre nelle cellule", dice il medico Désirée Garten, che lavora con Schreiber da tempo. "E' un meccanismo naturale di regolazione genetica che fa sì che la cellula interrompa un programma genetico in corso."

Gli scienziati chiamano questa interazione interferenza dell'RNA. Ad esempio, svolge un ruolo nella difesa contro le malattie virali. Il corpo blocca la lettura dei geni virali e quindi impedisce ai virus di impossessarsi della cellula. Ma modula anche i normali processi metabolici. Le piccole molecole di RNA che possono "rallentare" un mRNA sono quindi chiamate siRNA - RNA breve interferente. I ricercatori che hanno scoperto questo meccanismo sono stati insigniti del Premio Nobel per la medicina nel 2006.

"Con siRNA, avremmo a nostra disposizione una classe di farmaci completamente nuova se l'interferenza dell'RNA potesse essere applicata specificamente dall'esterno", ha detto Schreiber sottolineando il potenziale: "Aggiungendo semplicemente un siRNA che si attacca ad un mRNA indesiderato, i processi patologici, in particolare il cancro, potrebbero essere interrotti in modo molto elegante. siRNA potrebbe prevenire la progressione di numerose malattie croniche.

Scrittori e giardinieri non sono i primi a pensare a una tale opzione terapeutica. Finora, tuttavia, c'è stato un grosso problema: piccoli frammenti di RNA sono instabili. Non possono essere somministrate sotto forma di pastiglie o nel sangue. Essi devono essere stabilizzati o imballati. O entrambe le cose. La stabilizzazione mediante modifiche chimiche, tuttavia, influenza l'efficacia.

Gli esperimenti di confezionamento - l'RNA è racchiuso in minuscole gocce - hanno finora fallito perché queste gocce non penetrano abbastanza bene nel denso rivestimento dei vasi sanguigni con le cellule endoteliali. La maggior parte di questi atterra nel fegato, l'organo di disintossicazione del corpo, e viene distrutta.

I perfluorocarburi potrebbero risolvere questo problema. Forse, pensavano i medici, sarebbero stati la chiave per un trasporto efficiente dell'RNA terapeutico nelle cellule. Quando i primi tentativi hanno avuto successo, nel 2009 hanno deciso di fondare una società.

Nel 2011 hanno trovato due investitori con Mey Capital Matrix e all'inizio del 2018 con Global Source Ventures (nel numero 04/2012 la ricchezza privata aveva riportato le ambizioni del comproprietario di Webasto Gerhard Mey nel campo della tecnologia medica). Con un finanziamento in seed per un piccolo milione di euro, i due hanno permesso loro di sviluppare ulteriormente la loro tecnologia. Schreiber è ora responsabile della ricerca dell'azienda, Garten è responsabile della ricerca e sviluppo.

Il team, che ora è cresciuto fino a cinque dipendenti, ha fatto molto da allora. "Ora possiamo dimostrare che i nostri nanocarrier a base di perfluorocarburi possono scivolare attraverso l'endotelio", dice Schreiber. "L'RNA è così ben confezionato che non è né degradato né riconosciuto dal sistema immunitario. Una volta che i nostri nanocarriere hanno lasciato il flusso sanguigno - questo richiede solo pochi minuti - si legano a determinate strutture sulla superficie delle cellule bersaglio. Questo innesca un processo in cui vengono assorbiti dalle cellule. Lo scafo viene digerito e l'RNA viene rilasciato. Il perfluorocarburo stesso viene disciolto come gas e semplicemente espirato".

"Possiamo ottenere ovunque con esso - in cellule tumorali, metastasi, regioni infiammate o infette, ecc. "E soprattutto, la concentrazione dei principi attivi è quasi la stessa in tutti gli organi, fegato compreso." Questo apre possibilità di applicazione che la ricerca e la medicina hanno sognato finora.

Sarebbe una rivoluzione. In precedenza, la ricerca farmaceutica aveva pensato solo alle proteine coinvolte nei processi patologici come proteine strutturali o enzimi. Cercava sostanze che potessero bloccare o attivare queste molecole. Tuttavia, ciò si è spesso rivelato difficile e a volte impossibile. In molti casi, ci sono stati anche effetti che hanno oltrepassato il segno, hanno causato effetti collaterali o sono stati insufficienti.

siRNA consente ai medici di spegnere qualsiasi proteina di cui si conosce il modello. Dove si trova, come è complicata la sua struttura, come funziona sono tutti irrilevanti. "Questo ci permette di avventurarci in strutture target che prima erano completamente inaccessibili, temporanee o comunque inadatte per i farmaci convenzionali", dice Schreiber. "Per esempio, gli oncogeni all'inizio di una cascata di eventi alla fine dei quali una cellula si trasforma in una cellula tumorale sono attraenti.

I ricercatori hanno da allora dimostrato che l'idea funziona in animali affetti da cancro. "In altri due candidati, abbiamo trovato efficacia terapeutica nel cancro del colon-retto e del pancreas e siamo stati in grado di dimostrare che i nostri nanocarrier, incluso l'RNA, sono ben tollerati", spiega Schreiber.

I test hanno dimostrato che gli animali possono essere ceduti fino a un grammo di nanocarrier per chilogrammo di peso corporeo per sette giorni senza gravi effetti collaterali. "E' una dose di gran lunga superiore a quella che somministreremo più tardi ai malati. Ma dimostra che i nostri nanocarriere sono al sicuro. Sono costituiti, senza eccezione, da componenti che sono stati a lungo utilizzati in medicina".

Nel carcinoma pancreatico, la combinazione di siRNA e nanocarrier di Soluventis è stata molto più efficace della terapia standard con l'agente chemioterapico gemcitabina. "L'80% degli animali erano privi di metastasi dopo il trattamento," dice Garten. "Nessuno è mai stato in grado di farlo prima d'ora."

La scienza ha ora identificato almeno 9000 nuove strutture target adatte alla terapia con siRNA. Con così tante possibilità, è ora importante per Soluventis trovare la giusta strategia di business e non impantanarsi.

"Stiamo perseguendo un duplice modello di business", spiega Edvin Munk, che di recente ha assunto la gestione di Soluventis Nanotherapeutics. "Da un lato, vogliamo sfruttare il potenziale della tecnologia con le nostre promettenti strutture target in alcune indicazioni oncologiche. D'altro canto, vogliamo concludere accordi di licenza con le aziende farmaceutiche. Possono confezionare i loro candidati ai farmaci nei nostri nanocarriere e poi somministrarli con successo".

L'azienda ha iniziato con tre dei propri prodotti candidati. Sono diretti contro obiettivi che non sono stati ancora raggiunti. "Il primo progetto si occupa di un cancro molto raro: il sarcoma di Ewing, una forma di tumore osseo che colpisce principalmente i bambini ed è causato da una specifica alterazione genetica.Morire che vogliamo spegnere nello specifico. Se riusciamo a dimostrare l'efficacia nell'uomo, l'approccio terapeutico può essere trasferito anche a pazienti con cancro alla prostata.Denn, dove circa la metà delle persone affette ha un meccanismo che è anche ideale per la terapia con siRNA".

Circa 600-800 persone, per lo più bambini, soffrono ogni anno di sarcoma di Ewing negli Stati Uniti. Se lo studio ha avuto successo, l'azienda può sperare di ricevere un Voucher pediatrico negli Stati Uniti, un voucher emesso dalla FDA se è stato sviluppato un farmaco innovativo per la cura delle malattie infantili. Consente condizioni più favorevoli per le sperimentazioni cliniche con indicazioni e farmaci completamente diversi, ma può anche essere venduto. "Un buono di questo tipo è scambiato a prezzi compresi tra i 50 e i 350 milioni di dollari", dice Schreiber. "Ci renderebbe piu' facile condurre sperimentazioni cliniche su un altro prodotto o continuare a finanziare l'azienda."

Soluventis ha già individuato diverse altre strutture target promettenti per lo sviluppo clinico dei prodotti. Tuttavia, poiché l'azienda non può utilizzare tutti gli obiettivi in sé, vuole anche commercializzare alcune di queste scoperte.

La società è attualmente alla ricerca di investitori privati che contribuiranno con un totale di 15 milioni di euro per sviluppare la tecnologia e avviare una prima sperimentazione clinica in pazienti con sarcoma di Ewing. "Se questo è un successo", spiega Schreiber, "avremmo dimostrato per la prima volta che siRNA è effettivamente adatto come nuova classe di farmaci".

Questo potrebbe sbloccare il potenziale dormiente di una tecnologia che rende curabili numerose malattie per le quali la medicina ha attualmente le mani legate. ®

Autore: Dr. Ludger Weß