• Dr. Ludger Wess

Vita spensierata con gli organi del donatore.

TolerogenixX 1Tecnologia medica. Le persone con organi donati devono stare in guardia contro le malattie infettive per tutta la vita. Per evitare che l'organo venga rigettato, il loro sistema immunitario deve essere soppresso. Un'infezione potrebbe essere una condanna a morte. Le aziende biotecnologiche stanno ora lavorando per preservare le capacità del sistema immunitario di questi pazienti.

In Germania, diverse migliaia di persone ricevono ogni anno organi da donatori - reni, fegati, pancreas, polmoni o cuore. In Europa ce ne sono alcune decine, in tutto il mondo diverse centinaia di migliaia. Hanno tutti lo stesso problema dopo il trapianto.

"Ogni organo deve adattarsi immunologicamente in modo da non essere immediatamente respinto, cioè distrutto, dal sistema immunitario del ricevente", spiega Matthias Schaier, co-fondatore e CEO dell'azienda biotecnologica TolerogenixX di Heidelberg. Tuttavia, nonostante tutti gli sforzi dei medici per trovare il maggior numero possibile di caratteristiche corrispondenti al fine di superare il sistema immunitario, ogni organo donatore rimane un intruso ostile per il sistema di difesa del ricevente. Per questo motivo, il sistema immunitario dei riceventi degli organi deve essere soppresso per il resto della loro vita da un cocktail di farmaci. La conseguenza: le persone colpite sono particolarmente sensibili alle malattie infettive e ai tumori.

Schaier, specialista in malattie autoimmuni, lavora da tempo alla soluzione di questo problema. Alcuni anni fa, insieme al suo collega Christian Morath, specialista in trapianti dell'Università di Heidelberg e co-fondatore dell'azienda, ha finalmente sviluppato un elegante metodo per preparare il sistema immunitario di un ricevente per l'organo del donatore in modo tale che la reazione di rigetto non si verifichi. Questo non ha limitato la capacità del sistema immunitario di proteggere l'organismo dalle malattie infettive e dai tumori. E anche l'uso di farmaci con molti effetti collaterali è stato significativamente ridotto.

"Prima del trapianto, le cellule del sangue del donatore di organi vengono rimosse e trattate con il nostro metodo brevettato", spiega Schaier. "Questo può essere fatto in un giorno. Il ricevente dell'organo riceve le cellule trattate ed è pronto per il trapianto dopo una settimana".

"Il trattamento dopo il trapianto è anche concepibile", ha detto Schaier, "per esempio nei pazienti con rigetto. Abbiamo già testato il trapianto di cellule staminali su un paziente e ne abbiamo pubblicato i risultati.

Ma questo è possibile solo se si ha ancora accesso alle cellule del sangue del donatore, cioè se il donatore di organi era un donatore vivente ed è ancora vivo.

Per portare la tecnologia alla maturità del mercato, Schaier e Morath hanno fondato TolerogenixX nel 2016. Morath spiega il processo: "I globuli bianchi del donatore di organi sono trattati con la mitomicina C, un antibiotico che attualmente viene utilizzato solo nella terapia del cancro. Nel processo, alcuni antigeni di superficie sono down-regolati, mentre i geni che sopprimono la difesa immunitaria sono attivati".

Le cellule trattate del donatore vengono poi somministrate al ricevente attraverso un'infusione. "Poi disattivano le cellule che reagiscono agli antigeni di superficie estranei con una risposta immunitaria", ha detto Morath. Questo crea effettivamente una tolleranza immunitaria nei confronti dell'organo del donatore.

TolerogenixX 2

Questo processo richiede alcuni giorni e porta il sistema immunitario del ricevente a non riconoscere più l'organo donatore impiantato come estraneo, ma a considerarlo come il tessuto del corpo stesso. Questo sopprime la reazione di rigetto, mentre viene mantenuta la capacità del sistema immunitario di riconoscere gli agenti patogeni o i tumori.

La procedura è stata ora testata in un primo studio clinico su dieci pazienti che hanno ricevuto un rene nell'ambito di una donazione da vivente. Il risultato: la procedura si è dimostrata sicura e ben tollerata e nessun paziente ha subito un rigetto durante il periodo di osservazione - un anno dopo il trapianto. Non sono stati trovati anticorpi contro il trapianto. Allo stesso tempo i trapianti hanno funzionato perfettamente.

Gli specialisti dei trapianti Sam Kant e Daniel C. Brennan della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora hanno definito i risultati "incoraggianti" in una pubblicazione. Se i risultati potessero essere confermati in studi più ampi, concludono, "saremo testimoni di come l'obiettivo originale del trapianto diventa una realtà: che si passa da un trattamento a una vera e propria cura".

TolerogenixX sta ora preparando uno studio più ampio sui pazienti. "Se tutto va bene, inizieremo questo studio alla fine del 2020, e se i risultati saranno positivi, potremmo ottenere una cosiddetta approvazione condizionata", ha detto Schaier. Questa opzione è stata introdotta nell'UE nel 2005 per rendere più rapidamente disponibili ai pazienti i nuovi farmaci di cui c'è urgente bisogno e con elevati benefici. Le condizioni di solito prevedono l'obbligo di completare gli studi di fase III e di effettuare ulteriori indagini entro determinate scadenze.

Schaier e Morath vedono ulteriori potenziali applicazioni nel trattamento delle malattie autoimmuni. La tecnologia di TolerogenixX potrebbe anche contribuire a rendere il sistema immunitario tollerante agli autoantigeni contro i quali agisce in tali malattie. In particolare, TolerogenixX sta considerando uno studio che coinvolge pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico, una malattia autoimmune infiammatoria cronica che danneggia gli organi interni delle persone colpite.

In futuro, questo potrebbe permetterci di fare ciò che per molto tempo è stato impossibile: controllare il sistema immunitario senza metterlo fuori uso.

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Fortunato?

Solo in Germania, il 01.01.2020, solo in Germania, c'erano circa 9000 persone in lista d'attesa per un organo donato. Nell'UE, più di 150.000 persone erano in attesa nel 2018. La situazione negli Stati Uniti non è molto migliore. Più di un terzo delle persone in lista d'attesa muore ogni anno senza aver ricevuto un organo.

Lo xenotrapianto, in cui gli organi vengono trapiantati dagli animali all'uomo, è stata quindi un'idea di lunga data. Se questo riuscisse, potremmo allevare animali per il prelievo di organi.

Già oggi, le persone con valvole cardiache non funzionali ricevono spesso le cosiddette "valvole cardiache biologiche", che sono fatte da valvole aortiche di maiali o dal tessuto pericardico dei bovini. Tuttavia, il trapianto di interi organi è più difficile. Quelli degli scimpanzé, i nostri parenti più stretti del regno animale, sono troppo piccoli e non abbastanza potenti. I cuori di maiale sono fisiologicamente più adatti. Hanno una capacità di pompaggio sufficiente, una dimensione adeguata e il sangue e il metabolismo dei maiali hanno caratteristiche simili a quelle dell'uomo.

Tuttavia, ci sono due ostacoli principali all'uso degli organi del maiale: in primo luogo, il cosiddetto rigetto iperacuto, che avviene pochi minuti o poche ore dopo il trapianto, e in secondo luogo, il rischio di trasmissione del virus.

I cosiddetti retrovirus dei suini (PERV - porcine endogenous retrovirus) sono particolarmente problematici. Questi sono integrati nel genoma degli animali come una sorta di "dormiente" e quindi vengono trasmessi anche alla prole. In determinate circostanze possono tornare attive e causare malattie.

Il secondo problema è la tolleranza immunitaria. Nei mammiferi, i cosiddetti antigeni di superficie si trovano sulla superficie di tutte le cellule. Questi variano da specie a specie e all'interno delle specie da individuo a individuo. Aiutano il sistema immunitario a riconoscere le cellule sane del corpo. Se il modello non corrisponde alla norma nota al sistema immunitario, la cellula in questione viene eliminata dal sistema immunitario. I maiali possiedono antigeni di superficie che non si verificano affatto negli esseri umani. Mentre questi possono essere rimossi chimicamente dal tessuto della valvola cardiaca, questo non è possibile con gli organi. Provocano la reazione di rigetto iperacuta, che non può essere controllata nemmeno con i farmaci.

L'azienda biotecnologica statunitense eGenesis sta lavorando su entrambi i problemi. Nel 2013, l'allora 27enne studente di Harvard Luhan Yang, co-autore di uno studio che ha dimostrato che i geni dei mammiferi possono essere rimossi o alterati. Yang, che era già stata una specie di bio-superstar nel suo paese natale cinese come studentessa delle scuole superiori, non ha avuto alcun problema a convincere la famosa bio-ingegneria Geogre Church che questo avrebbe risolto anche il problema del virus negli organi dei maiali. Insieme hanno fondato eGenesis.

Il progetto ha affascinato anche gli investitori, e così la società ha iniziato ad operare a Cambridge nel febbraio 2015. Già a novembre gli scienziati sono riusciti a pubblicare una notizia sensazionale: Erano riusciti a disattivare tutti i PERV nelle cellule suine. Tuttavia, questa era inizialmente solo una linea telefonica, informa Carmel. "Volevamo".

Due anni dopo, l'azienda è stata in grado di allevare un maiale intero senza retrovirus endogeno da una linea cellulare trattata in questo modo. Da allora, ci sono stati dei maiali in cui tutte le 62 copie delle 25 PERV sono inattive. Il primo si chiamava Laika, dal nome del cane che nel 1957 fu la prima creatura vivente ad essere messa in orbita intorno alla terra in modo mirato. eGenesis sta ora lavorando per ridurre al minimo le reazioni di rigetto. A tal fine, i geni umani saranno introdotti nel genoma del maiale per rendere il tessuto degli organi più immune compatibile e ridurre il rischio di formazione di coaguli di sangue.

Se anche questo lavoro funzionasse - anche se attualmente non c'è tempo per questo - non ci sarebbe più carenza di organi da donare in futuro.

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Autore: Dr. Ludger Wess

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