• Klaus Meitinger

"Idorsia sarà la nostra eredità".

(Tempo di lettura: 9 - 18 minuti)

Idorsie B 11983 v2Entrepreneurship. La coppia Martine e Jean-Paul Clozel ha venduto la sua prima start-up - la società biofarmaceutica Actelion - per 30 miliardi di dollari nel 2017. "Non abbiamo venduto, siamo stati comprati", precisano i fondatori, "è una differenza enorme". Nella società successore Idorsia, i due vogliono continuare la ricerca di farmaci sconosciuti e quindi continuare ciò che hanno iniziato in Actelion. "Idorsia dovrebbe essere come Actelion, solo più riuscita, migliore e fatta per durare.

I nostri obiettivi imprenditoriali sono sempre stati molto chiari", dice Jean-Paul Clozel. "Vogliamo scoprire cose che altri non hanno scoperto. Vogliamo vedere come si sviluppano i progetti che abbiamo iniziato. Vogliamo commercializzarli noi stessi. In breve - vogliamo continuare sulle nostre strade. Ecco perché vogliamo che la nostra azienda duri 100 anni. O più a lungo".

Quando la coppia Clozel parla delle prospettive della loro azienda biotech Idorsia, fondata nel 2017, suona un po' come l'antitesi della maggior parte delle aziende del settore. "Molte aziende biotech sono costrette a correre perché hanno troppo poco tempo e troppo poco denaro. Non possono sviluppare e nemmeno ottimizzare tutti i progetti interessanti. Ma la ricerca richiede tempo. A volte lavoriamo su uno sviluppo per 25 anni. I nostri scienziati non devono sentire alcuna pressione. Dovrebbero essere in grado di concentrarsi sul loro lavoro e scavare più a fondo - anche se ci vuole tempo".

Martine e Jean-Paul Clozel, si capisce subito, hanno dedicato la loro vita alla ricerca sui farmaci. I due si sono incontrati come studenti di medicina al primo anno di 18 anni all'Università di Nantes. "Allora, oltre a studiare medicina, volevamo imparare tutto il necessario per fare ricerca - le tecniche, le statistiche - nei fine settimana. Avevamo interessi comuni, lo stesso obiettivo, la stessa visione", ricorda Martine.

Dopo la laurea, Jean-Paul, un cardiologo formato, è entrato in Roche Holding. Più tardi sua moglie lo segue. Martine Clozel scopre un principio attivo contro l'alta pressione nei polmoni - Tracleer. Ma Roche non crede nel potenziale, non vuole perseguire il progetto. C'è, come spesso nel settore, troppo poco tempo, troppo poco denaro, troppo poca pazienza. "Di volta in volta, approcci promettenti non vengono semplicemente perseguiti. Avevamo 40 anni all'epoca e volevamo lavorare alle nostre idee per almeno altri 20 anni. Non c'era altra opzione che fondare noi stessi una società", spiega Jean-Paul Clozel.

Con tre compagni d'armi, hanno fondato Actelion nel 1997. Tracleer diventa poi un blockbuster con il nome di Bosentan, l'IPO è anche un grande successo. Ma allo stesso tempo, la coppia ora sperimenta in prima persona i vincoli dell'industria biotecnologica nella propria azienda. La costante ricerca di fondi per finanziare la ricerca e la commercializzazione. La diluizione della propria quota. "Semplicemente non avevamo i fondi necessari in quel momento. Alla fine, la nostra quota era solo poco meno del cinque per cento".

Poi, nel 2011, succede qualcosa che li modellerà fino ad oggi. La filiale britannica del gestore di hedge fund statunitense Elliott Advisors cerca di rilevare la società. "Era come se qualcuno volesse portarti via tuo figlio", ha detto Clozel alla Neue Zürcher Zeitung. Ancora adesso, può sentire quanto profondamente questo lo abbia colpito. "L'hedge fund voleva sfruttare una debolezza per fare un rapido guadagno. Voleva costringerci a vendere al prezzo di 30 franchi. Avremmo allora perso tutto ciò per cui avevamo lavorato per lunghi anni. Il nostro lavoro sarebbe rimasto di nuovo incompiuto".

Dopo discussioni chiarificatrici con gli azionisti, le intenzioni di Elliott sono state spiegate e la sua presentazione messa in discussione. L'assemblea generale degli azionisti che è seguita ha poi abbattuto le proposte dell'attivista. Elliott ha poi venduto la sua posizione al di sotto dei 40 franchi per azione e se n'è andato.

Negli anni successivi, Actelion ha celebrato altri trionfi nella sua attività operativa. Martine Clozel sviluppa altri due blockbuster come direttore scientifico. Come CEO, Jean-Paul porta l'azienda a livello mondiale - 2500 dipendenti, oltre due miliardi di franchi di fatturato. Ma un pensiero indugia nel retro della sua mente: "Con il cinque per cento, sei troppo piccolo per dirigere permanentemente le fortune di una società nel tuo senso".

Quando nella seconda metà del 2016 il gigante farmaceutico statunitense Johnson & Johnson ha mostrato interesse per Actelion, questa preoccupazione sembrava essere confermata. Ma quello che viene dopo è, a posteriori, un colpo di genio imprenditoriale. "Johnson & Johnson era interessata solo agli attuali generatori di reddito e voleva pagare 30 miliardi di dollari per loro, 280 franchi svizzeri per azione. Per noi, questo avrebbe significato un assegno molto, molto grande".

Ma godersi la vita da miliardari a più di 60 anni è fuori questione per Martine e Jean-Paul Clozel. "Ci sembrava anche ingiusto. Dopo tutto, tutti i dipendenti hanno avuto una parte in questo successo, non solo noi. Inoltre, non saremmo andati avanti con la nostra storia. Chissà quanti progetti Johnson & Johnson avrebbe interrotto dopo una vendita. Così abbiamo cercato un'altra soluzione".

Alla fine, Johnson & Johnson ha accettato di dare l'intero dipartimento di ricerca e sviluppo di Actelion a una "newco" guidata da Martine e Jean-Paul Clozel e dal loro team di gestione. E per dotarlo di un miliardo di dollari di liquidità. "Questa offerta era buona per tutti - per gli azionisti, i dipendenti, per noi. Nessuno ha perso il lavoro. E siamo stati in grado di finire il progetto Actelion - sviluppare la nostra grande pipeline di composti interessanti e vedere come i risultati migliorano la vita dei pazienti".

Jean-Paul Clozel ricorda molto bene la ricerca di un nome per la nuova società. "Poiché la segretezza assoluta era obbligatoria, non potevamo rischiare di cercare un nome per la nuova società e controllare pubblicamente se era disponibile. All'epoca avevamo alcuni nomi di riserva per i futuri farmaci di Actelion. Johnson & Johnson ci ha permesso di usarne uno per la futura azienda. Quella era Idorsia".

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Idorsia - un nome falso che in realtà non significa nulla. Per Martine e Jean-Paul Clozel, significa tutto. Perché è la possibilità di costruire un'azienda al secondo tentativo che rimarrà e non potrà mai più essere disturbata dagli attivisti del mercato azionario.

Come parte della transazione, i due riceveranno il 3,9% di Idorsia e un miliardo di franchi svizzeri in contanti per la loro quota Actelion. Dopo l'IPO di Idorsia il 16 giugno 2017, la coppia aumenta così rapidamente la sua partecipazione al 26%. In seguito, aumentano ulteriormente e tirano anche in tutti i futuri round di finanziamento. "Abbiamo investito la maggior parte di ciò che abbiamo ricevuto da Johnson & Johnson. In Actelion, eravamo piccoli azionisti alla fine e non avevamo nulla da dire. In Idorsia abbiamo ora il 29%. E vogliamo rimanere azionisti di controllo".

La sua dichiarazione a tutti coloro che stanno scommettendo che un'acquisizione alla Actelion potrebbe essere sulle carte ad un certo punto suona cristallina: "Non comprate le nostre azioni. Porteremo questa azienda da una generazione all'altra. E poi in quello successivo. Questa volta porteremo avanti la storia".

In effetti, la posizione di partenza questa volta è molto diversa da quella di 20 anni prima, quando Actelion fu fondata. "Non abbiamo dovuto ricominciare da zero. Avevamo un miliardo di franchi in contanti, 650 ricercatori, una pipeline di dieci prodotti candidati e un'enorme libreria di composti chimici, il risultato di 20 anni di ricerca. Era un incredibile tesoro scientifico", spiega Jean-Paul. "Idorsia", dice Martine all'epoca, "dovrebbe essere come Actelion, solo ancora più di successo, ancora meglio".

Dove vedono i due stessi il fattore di successo più importante? "Il rischio maggiore nel nostro settore è che le decisioni si basino su principi di gestione e non su risultati scientifici", spiega Jean-Paul Clozel. Non è il business che deve guidare la scienza, dice, è il contrario: "La scienza guida il business".

Questo principio è così importante perché a un certo punto della vita di un'azienda biotech c'è sempre quello che Jean-Paul Clozel descrive come "interferenza finanziaria". "Diciamo che un farmaco funziona in due dosi. La dose elevata ha un prezzo più alto, ovviamente. Quale è da privilegiare? Ho visto grandi aziende che sono orientate al massimo profitto. Ma la risposta è così semplice. La scienza dimostra cosa è meglio per il paziente. Un altro esempio: quando si sviluppano dei farmaci, gli effetti collaterali minori diventano evidenti. Gli analisti finanziari dicono quanto sia importante il prodotto per il futuro dell'azienda e che deve essere continuato. Ma la scienza dice di lasciar perdere".

Naturalmente, spiega Jean-Paul Clozel, questo non è sempre facile da attuare in modo coerente. "Martine e gli altri del team passano settimane ad analizzare i dati. E cercare davvero di vedere ciò che è - non ciò che vogliono vedere. Devono dimenticare ciò che è bene per se stessi a breve termine, per l'azienda o per il prezzo delle azioni. I desideri non contano - solo la scienza pura. Perché questo aiuta il paziente e à la longue l'azienda e il prezzo delle azioni".

La filosofia di gestione di Idorsia è anche un po' diversa dalle altre aziende. "In molte aziende, le idee vengono dall'alto e scendono a cascata. Allora l'azienda deve essere necessariamente organizzata intorno a quella persona. Questo non è il mio approccio". Jean-Paul Clozel si vede più come un facilitatore, come qualcuno che è lì per rimuovere gli ostacoli dal percorso dei suoi dipendenti. "Il capo da noi", sorride, "ha molti doveri e pochi diritti".

Poi racconta di un progetto che voleva personalmente fermare 15 anni fa. "Ma ancora e ancora la squadra ha detto: No, no, dovremmo continuare". Ho risposto: 'Perché, non hai successo e non sta facendo alcun progresso'. - Ma abbiamo trovato un altro approccio". E sapete una cosa: in effetti, ora hanno scoperto qualcosa di interessante. Se fossi stato un CEO autoritario, il progetto non avrebbe mai portato a questa scoperta rivoluzionaria".

Quale esattamente? "Temo di non poterlo dire, è ancora un segreto".

Nell'industria biofarmaceutica, spiega ancora l'imprenditore, è un po' come il calcio. "Se hai i migliori giocatori e dai loro la libertà necessaria, non sempre puoi vincere. Ma la probabilità di vincere è semplicemente maggiore. Abbiamo un team molto esperto che lavora insieme da più di dieci anni. E' una bella cosa".

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In effetti, la squadra ha ottenuto risultati impressionanti negli ultimi quattro anni. Gli studi di efficacia (fase 3) per due farmaci hanno dato risultati positivi - l'approvazione normativa è stata depositata presso le autorità sanitarie. Tre progetti sono nella fase cruciale 3. Due composti sono in fase 2, dove si stanno facendo le prime valutazioni di sicurezza ed efficacia nei pazienti. Tre sono in fase 1, dove si stanno testando volontari sani per vedere se il principio attivo è tollerabile e se i risultati ottenuti negli esperimenti sugli animali possono essere osservati anche negli esseri umani. E uno ha appena completato la fase 1.

Tuttavia, Idorsia ha appena perso una partita. In ottobre, l'azienda ha riferito che il trial di efficacia del suo farmaco lucerastat per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Fabry non ha raggiunto il suo obiettivo primario designato. La malattia di Fabry è una rara malattia genetica. Con il tempo, i cambiamenti nel sistema nervoso causano dolore, specialmente alle mani e ai piedi. I sintomi della malattia di Fabry influenzano l'aspettativa di vita e la qualità della vita del paziente. Dopo sei mesi di trattamento con lucerastat, non è stata osservata alcuna riduzione del dolore, ma ci sono segnali che indicano attività biologica.

"Purtroppo, c'è ancora molta incognita nel nostro mestiere", annuisce Jean-Paul Clozel, "la luna è meglio studiata del corpo umano. Ecco perché non possiamo mai essere sicuri di ciò che accadrà. Abbiamo sempre vinto solo quando abbiamo in mano la lettera dell'autorità di regolamentazione con il permesso di vendere il farmaco. Ma questo gioco non è ancora finito. Ora stiamo valutando i risultati di uno studio di follow-up. Prima della fine dell'anno, decideremo se continuare o smettere. E sarà lo stesso di sempre: la scienza prima degli affari".

Non ritiene che questo metta in pericolo gli obiettivi a medio termine. In due o tre anni, Idorsia vuole portare almeno tre farmaci sul mercato, costruire una pipeline che dovrebbe generare un fatturato annuo di cinque miliardi di franchi svizzeri e, soprattutto, andare in pareggio.

Attualmente, l'azienda ha tre ferri davvero caldi nel fuoco. Nella decisiva fase 3 del processo di approvazione, per esempio, è un farmaco contro l'ipertensione resistente alla terapia - aprocitentan. "Milioni di persone soffrono del fatto che i farmaci esistenti non funzionano a sufficienza. Così, quando tutte le altre soluzioni sono troppo deboli, abbiamo un farmaco che può aiutare", sottolinea Martine Clozel. Inoltre, l'azienda ha ancora otto candidati nelle varie fasi di approvazione.

Grandi speranze riposano anche sui due prodotti per i quali Idorsia ha già presentato studi di efficacia di successo (fase 3). Per esempio, l'approvazione del clazosentan, un farmaco contro la costrizione spasmodica improvvisa dei vasi sanguigni, è attualmente in fase di revisione da parte delle autorità giapponesi. Questa complicazione appare spesso tre o quattro giorni dopo un intervento chirurgico riuscito per un'emorragia cerebrale. "I pazienti possono poi morire o parti del loro cervello perdere la loro funzione. Finora, non c'è nessun farmaco contro questo. È stato dimostrato che il Clazosentan previene questo spasmo. Questo è unico", spiega Martine Clozel.

Sarà particolarmente eccitante per la coppia di ricercatori nel primo trimestre del 2022, quando Martine e Jean-Paul si aspettano lettere dalle autorità di regolamentazione americane per il loro prodotto più importante - il sonnifero daridorexant. Martine Clozel ne è particolarmente orgogliosa anche perché il suo sviluppo è tipico del loro tipo di sviluppo dei farmaci. "Avevamo già un approccio promettente ad Actelion nel 2011, ma l'abbiamo interrotto perché interagiva con altri farmaci. Non è stata una decisione facile in quel momento, perché il prezzo delle azioni è sceso significativamente, ovviamente. Un anno dopo abbiamo avuto un successore. Ma non ci sembrava ottimale. E volevo il farmaco ottimale. Abbiamo impiegato dieci anni per testare 30.000 varianti. C'era sempre qualcosa di cui non eravamo completamente soddisfatti. Ora, con daridorexant, abbiamo la soluzione perfetta".

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"È un po' come il mio hobby", annuisce l'appassionato pescatore a mosca Jean-Paul Clozel, "abbiamo bisogno di pazienza, dobbiamo essere ottimisti. E convinto che un giorno arriverà il momento in cui il pesce prenderà la mosca". Con il daridorexant, i due sono sicuri, il pesce scatta.

I pazienti che soffrono di insonnia hanno tre problemi: non si addormentano, non dormono tutta la notte e si svegliano troppo presto. Chi non dorme abbastanza non ha un buon rendimento durante il giorno. "La ricerca dimostra che una certa sostanza impedisce il sonno", spiega Martine Clozel, "quindi la prima cosa era trovare una molecola che sopprimesse la sua attività. Doveva agire abbastanza velocemente perché il paziente si addormentasse rapidamente. La durata dell'azione doveva essere abbastanza lunga da permettere al paziente di dormire tutta la notte. Ma soprattutto, doveva essere abbastanza breve da evitare i sintomi della sbornia la mattina dopo. Questo era un compito di ottimizzazione. Abbiamo manipolato la struttura molecolare finché non ha funzionato". "Daridorexant ha effettivamente mostrato un miglioramento nelle misurazioni oggettive e soggettive del sonno. I pazienti riportano quasi un'ora di sonno in più - senza avere sonno al mattino. Questo è estremamente raro. Per la prima volta, il loro rendimento diurno è effettivamente migliorato", aggiunge Jean-Paul Clozel.

Attualmente, Idorsia non solo si sta preparando per una decisione positiva da Silver Spring nello stato americano del Maryland. I documenti sono stati presentati anche alle autorità di regolamentazione europee, svizzere e canadesi. Le filiali sono già state stabilite in cinque mercati chiave europei - Francia, Germania, Regno Unito, Italia e Spagna. "Dobbiamo essere preparati. Perché anche dopo l'approvazione, molte cose possono ancora andare storte. Ci sono innumerevoli buone droghe dove il marketing ha fallito. Deve piacere ai medici, deve piacere ai pazienti", elenca Jean-Paul Clozel. Nel caso dei suoi prodotti, il salto di fiducia che la coppia di ricercatori si è guadagnata in decenni dovrebbe aiutare. "I medici sanno che Idorsia lavora rigorosamente secondo le regole della scienza, fa buone ricerche e prende decisioni sensate. Penso che ci rispettino per questo".

Un successo per daridorexant sarebbe un grande passo verso il pareggio e l'indipendenza finanziaria nel prossimo futuro. È proprio questo il presupposto perché il sogno imprenditoriale della coppia si realizzi. "Non possiamo continuare ad aggiungere capitale per sempre". Attualmente, Idorsia non è ancora finanziata per raggiungere il break-even. "Ma", dice Jean-Paul Clozel, "siamo vicini. Molto presto, la questione di dove prendere il capitale fresco non sarà più rilevante". Allora il lavoro della vita imprenditoriale di Martine e Jean-Paul Clozel sarà sicuro.

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A modo suo - è così che Martine Clozel fa ricerca.

Idorsia è specializzata nella scoperta, sviluppo e commercializzazione di piccole molecole. L'azienda si occupa principalmente di malattie croniche. "Questi di solito non sono curabili. Le persone colpite soffrono per tutta la vita. Stiamo cercando un farmaco completamente nuovo, una piccola pillola che risolva il problema", spiega Marine Clozel.

Quindi il primo passo è trovare un obiettivo interessante. "Questo può essere, per esempio, una certa proteina che, se la sua attività viene modulata, può normalizzare un processo biologico nel corpo - con un effetto positivo per i pazienti.

Poi si cerca una sostanza che possa cambiare l'attività di un bersaglio coinvolto in un processo patologico. A Idorsia, abbiamo una libreria di centinaia di migliaia di composti chimici diversi. Li stiamo testando".

Il punto di partenza più promettente viene poi ottimizzato, dice. "Bersaglio e composto vanno insieme come una serratura e una chiave", spiega ancora Martine Clozel, "Noi manipoliamo la struttura molecolare del composto e lo rimandiamo ai nostri biologi o farmacologi, che lo testano in un processo interattivo. Con ogni ciclo, il composto viene ulteriormente ottimizzato fino a diventare un nuovo farmaco che aiuterà i pazienti con malattie di alto bisogno medico insoddisfatto".

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Family Business - The Clozel Way.

Idorsia è quotata in borsa, ma nello spirito è più un'azienda familiare. E quindi anche di fronte alle sfide tipiche di lì - come si regola la successione, come funziona la cooperazione all'interno della famiglia?

"Abbiamo una regola ferrea", spiega Martine Clozel: "Quando siamo al lavoro, dimentichiamo di essere sposati. Allora siamo impiegati come tutti gli altri. E quando siamo a casa, ci dimentichiamo che lavoriamo insieme".

La coppia ha anche una chiara opinione sulla successione. "Prima di tutto, odio i piani di successione. Pianificare significa che tutto è predefinito. Ma molto raramente le cose vanno come le avevi programmate. L'aspetto più importante per me come CEO è quindi impostare l'azienda in modo che funzioni altrettanto bene senza di me. Cerco di farlo ogni giorno", spiega Jean-Paul Clozel.

Jean-Paul Clozel spiega che i suoi figli adulti non hanno alcun ruolo nell'azienda: "Non credo che sia bello lavorare con i propri figli. Sono una generazione diversa, vedono le cose in modo diverso. Dovrebbero vivere la loro vita. Sono molto orgoglioso del fatto che abbiano avviato delle aziende da soli e che abbiano successo con esse - e non perché sono i figli dei signori Clozel".

Una domanda, allora, si pone naturalmente: Cosa succede al pacchetto azionario di Idorsia a lungo termine? "Al momento, le azioni appartengono a noi, non ai bambini. Per i prossimi anni, rimarrà così. Ma un giorno dovremo trovare una soluzione. La cosa buona della Svizzera è che non ci sono tasse di successione. Questo ci rende più facile trasmettere l'attività. Abbiamo già qualche idea al riguardo. Ma una cosa è incontrovertibile: faremo in modo che queste azioni non possano essere vendute".

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// Come investire in Idorsia.

La società biofarmaceutica svizzera Idorsia ha fatto il suo debutto in borsa nel giugno 2017 a un prezzo di emissione di dieci franchi. La quotazione iniziale era a 12,52 franchi. Soprattutto a causa dei massicci acquisti dei coniugi Clozel, il prezzo delle azioni è poi salito molto rapidamente sopra i 25 franchi e ha raggiunto il suo picco nel gennaio 2020 a 34 franchi.

Da allora, lo share è andato in discesa. Più recentemente, il fallimento di Lucerastat, il farmaco contro la malattia di Fabry, ha pesato sul prezzo delle azioni. Gli analisti avevano stimato il suo valore a circa tre franchi per azione.

Al prezzo attuale di circa 16,00 euro, la capitalizzazione di mercato della società è ora solo intorno ai 2,8 miliardi di euro. Non è molto se i piani della coppia Clozel funzionano. Le analisi della società di ricerca Octavian di Zurigo danno un'idea approssimativa. Essi stimano le possibili vendite cumulative di daridorexant e del solo farmaco per la pressione sanguigna aprocitentan - se quest'ultimo completa con successo la fase 3 - a ben oltre tre miliardi di dollari all'anno dal 2027.

Nel breve termine, è probabile che le notizie sul daridorexant guidino l'andamento del prezzo delle azioni. "Sapevo fin dall'inizio che il mercato azionario non si sarebbe fidato di noi finché non avessimo dimostrato al mondo che avevamo successo economico", commenta Jean-Paul Clozel. "Come azionista, ho anche sempre odiato quando la direzione ha detto: "Fidati di noi". Il mercato vuole vedere dei risultati. Aspettiamo e vediamo cosa succede quando iniziamo i nostri sforzi di marketing a Daridorexant e poi molte persone ne vengono a conoscenza. Ci stiamo preparando per questo. Non si preoccupi, è una questione di mesi, non di anni".

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Autore: Klaus Meitinger

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