• Dr. Ludger Wess

C'est près du cœur.

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Biotech. Rien qu'en Allemagne, plus de 200 000 personnes souffrent chaque année d'une crise cardiaque. Heureusement, de moins en moins en meurent. Cependant, de nombreux survivants développent alors une insuffisance cardiaque, qui est souvent mortelle. L'entreprise de biotechnologie Cardior veut mettre un terme à cette complication - avec un procédé élégant qui démontre de manière impressionnante tout le potentiel de la biotechnologie.

Lorsque le cœur n'est pas en mesure d'alimenter adéquatement le corps en oxygène, la vie devient fastidieuse. "Les personnes atteintes souffrent déjà d'essoufflement lors des activités quotidiennes, se sentent faibles, fatiguées en permanence et l'eau est stockée dans les poumons et les jambes ", explique le professeur Thomas Thum : " Il n'existe à ce jour aucun traitement causal. Les patients reçoivent habituellement des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants et d'autres médicaments qui abaissent la tension artérielle et réduisent le stress sur le cœur, mais cela peut atténuer les symptômes. Thum, cardiologue et directeur de longue date de l'Institute for Molecular and Translational Therapy Strategies (IMTTS) de la faculté de médecine de Hanovre, n'a pas voulu accepter cela. Il s'est mis à chercher les raisons.

La cause la plus fréquente de l'insuffisance cardiaque est la crise cardiaque. Un quart des gens qui survivent à une crise cardiaque développent cette maladie en un an."

C'est particulièrement déprimant lorsque l'insuffisance cardiaque est diagnostiquée tôt après une crise cardiaque. "Les patients sont alors secourus, mais ils sont immédiatement confrontés à une nouvelle mauvaise nouvelle avec des perspectives d'avenir défavorables ", explique Thomas Thum.

Le fait que ce lien existe très souvent dans la pratique donne au médecin le premier indice important. Il n'est pas seulement un cardiologue, mais aussi un expert en matière d'ARN dit non codant.

Lorsque la science a compris pour la première fois la fonction des gènes dans les années 1960, l'acide ribonucléique a d'abord été considéré comme un pur messager qui transférait l'information sur la construction des molécules de protéines des gènes du noyau cellulaire aux soi-disant ribosomes. C'est là que les protéines sont produites. Cependant, il est maintenant clair que cet ARN codant, qui transmet les instructions de construction des protéines, ne représente que 2% de l'ARN total trouvé dans nos cellules. Le reste a des tâches complètement différentes.

Le corps humain contient environ 100 000 de ces ARN non codants. Environ 2000 d'entre eux sont des copeaux composés d'un maximum de deux douzaines de blocs de construction. Entre autres choses, ils contrôlent quand les gènes sont lus ou désactivés.

Ce mécanisme de contrôle basé sur l'ARN est normalement très fiable. Cependant, en cas de stress important, par exemple après une crise cardiaque au cours de laquelle le muscle cardiaque n'est soudainement plus alimenté en oxygène, la régulation des gènes basée sur l'ARN peut se mélanger. Pourrait-il y avoir un lien avec l'apparition soudaine de l'insuffisance cardiaque ?

Il y a près d'une décennie, Thomas Thum a commencé à étudier plus en détail l'ARN non codant des cellules du muscle cardiaque. Comment le spectre de cet ARN change-t-il après une crise cardiaque ? Comme un début d'insuffisance cardiaque ? Lesquels disparaissent, lesquels sont nouvellement formés ?

L'ARN non codant (ARNc raccourci par les experts) est divisé en ARNc long et court. Parmi ces derniers, il y en a des particulièrement petits, appelés micro ou miARNi. A la fin de l'analyse de Thum, il est clair qu'un miARN spécial comme une sorte de commutateur principal après une crise cardiaque déclenche toute une cascade de processus. Celles-ci conduisent à la reconstruction du cœur.

Le remodelage est la tentative désespérée du corps de réparer le cœur. Malheureusement, à long terme, elle entraîne malheureusement d'autres dommages aux cellules du muscle cardiaque, qui meurent et sont remplacées par des cicatrices ressemblant à du tissu conjonctif (appelées fibrose).

En fin de compte, le muscle cardiaque perd de plus en plus de cellules actives du muscle cardiaque, sa performance diminue, les cicatrices croissantes le rendent plus rigide et réduisent encore sa performance. Cela modifie également la forme, la taille et l'élasticité du ventricule, ce qui réduit également la capacité de pompage. La seule option à la fin est une transplantation cardiaque ou un cœur artificiel.

"J'avais non seulement trouvé un moyen de prédire le développement de l'insuffisance cardiaque, mais aussi une approche pour influencer le processus ", explique le scientifique. Là où le miARN apparaît, l'insuffisance cardiaque survient plus tard.

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"Cependant, parce que l'ARN - tout comme l'ADN dans le noyau cellulaire - peut former un double brin avec une contrepartie complémentaire, le miARN peut aussi être désactivé. En laboratoire, une contrepartie complémentaire est conçue qui se lie au miARN mi et le rend donc inefficace. Ceci remet l'interrupteur principal sur'normal'. Cette contrepartie est fournie à l'organisme sous forme de drogue."

Cependant, le développement commercial des médicaments n'est pas un service qu'un institut de recherche universitaire peut fournir. Thum fonde donc une société, Cardior Pharmaceuticals.

C'est alors que le docteur Claudia Ulbrich, médecin et économiste de la santé, entre en jeu. Elle avait déjà fondé et dirigé plusieurs sociétés, dont plus récemment Inocard GmbH, une spin-off de l'Université de Heidelberg spécialisée dans > la thérapie génique pour le traitement des maladies cardiaques. Ce fut un grand succès pour Ulbrich. Six mois seulement après sa création, elle a pu vendre à uniQure N.V., une société néerlandaise cotée à la bourse de technologie de New York Nasdaq. Le médecin est resté chez uniQure jusqu'en 2015, date à laquelle elle a signé un accord avec Bristol-Myers Squibb pour un accès exclusif à la technologie de thérapie génique d'uniQure. La transaction a une valeur potentielle totale de 2,3 milliards de dollars pour uniQure.

Peu de temps après la réalisation de l'opération, les investisseurs ont attiré leur attention sur Cardior et leur ont demandé d'examiner de plus près le concept de Thum. "J'étais sceptique", se souvient Ulbrich. "Protéger les patients d'une crise cardiaque d'une insuffisance cardiaque avec deux ou trois doses d'un médicament qui interfère avec la régulation des gènes semblait utopique."

Au fur et à mesure qu'elle se rapproche des publications et des idées de Thum, elle est impressionnée. Elle aime aussi l'équipe. Elle s'en empare donc lorsque Cardior lui offrira son leadership à la fin de 2015. "J'ai ensuite élaboré un plan de développement conforme aux normes pharmaceutiques, calculé les besoins financiers, cherché des investisseurs."

Le succès est rapide : En mai de cette année, Cardior pourra lever 15 millions d'euros auprès de cinq investisseurs internationaux. Deux sociétés pharmaceutiques ont également participé à la série A : Boehringer Ingelheim par l'entremise du Venture Fund de la Société et de Bristol-Myers Squibb. Parmi les autres investisseurs figurent des sociétés de capital-risque européennes bien connues dans le secteur des sciences de la vie : LSP Life Sciences Partners, BioMedPartners et High-Tech Gründerfonds.

"Avec cet argent, nous serons en mesure de réaliser une première étude clinique ", explique Ulbrich. Les travaux sur le médicament lui-même sont déjà très avancés.

"L'ARN complémentaire, qui est censé remettre l'interrupteur principal à " normal ", avait besoin de quelques propriétés importantes pour pouvoir être utilisé comme médicament. Il doit être suffisamment protégé et stable pour atteindre les lieux et y faire une différence. D'autre part, il devrait être possible de le décomposer assez rapidement pour éviter tout effet secondaire dans d'autres organes. Cette partie du travail est maintenant presque terminée."

Les chercheurs étudient actuellement l'innocuité du médicament dans le cadre d'études préliminaires et prévoient entreprendre un premier essai clinique chez l'humain à la mi-2019. En parallèle, Cardior développe un test permettant de prédire de manière fiable le risque d'insuffisance cardiaque chez les patients victimes d'une crise cardiaque.

Particulièrement fascinant est: Um pour arrêter l'apparition de l'insuffisance cardiaque, le médicament n'a besoin d'être administré que deux fois. "Nous changeons les cellules du cœur pour un autre programme ", dit Ulbrich. "Nous supposons qu'une dose le troisième jour, puis le 28e jour, est suffisante après une crise cardiaque."

Rien que ça, ce serait une sensation médicale. Toutefois, dans certaines circonstances, la substance active peut faire beaucoup plus. "Nous avons découvert dans le traitement des animaux qu'il peut même inverser une insuffisance cardiaque. Un cœur agrandi devient plus petit et plus fort après avoir pris le médicament. C'est unique." Il suffit apparemment de ne prendre le médicament que deux fois.

Si un tel traitement fonctionne réellement pour les humains, un marché encore plus vaste s'ouvre. "L'insuffisance cardiaque chronique touche environ 40 millions de patients dans le monde ", dit Ulbrich. Cette tâche serait alors trop lourde pour une entreprise en démarrage. Mais elle est convaincue que l'intérêt des entreprises pharmaceutiques serait énorme. "Si tout se passe bien, on aura peut-être vendu l'entreprise en cinq ans. et rendu la vie de millions de personnes digne d'être vécue à nouveau."

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Auteur : Dr. Ludger Wess

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