Entrepreneuriat. Leur première start-up - l'entreprise biopharmaceutique Actelion -, le couple Martine et Jean-Paul Clozel l'a vendue en 2017 pour 30 milliards de dollars. "Nous n'avons pas vendu, nous avons été achetés", précisent les fondateurs, "c'est une énorme différence". Dans l'entreprise qui leur succède, Idorsia, les deux hommes veulent continuer à rechercher des médicaments inconnus et poursuivre ainsi ce qu'ils ont commencé chez Actelion. "Idorsia doit être comme Actelion, mais avec plus de succès, mieux et faite pour durer".

Nos objectifs d'entreprise ont toujours été très clairs", raconte Jean-Paul Clozel. "Nous voulons découvrir des choses que d'autres n'ont pas découvertes. Nous voulons voir comment se terminent les projets que nous avons commencés. Nous voulons les commercialiser nous-mêmes. Bref, nous voulons poursuivre notre chemin. C'est pourquoi notre entreprise doit durer 100 ans. Ou plus longtemps".

Lorsque les époux Clozel parlent des perspectives de leur entreprise de biotechnologie Idorsia, fondée en 2017, cela sonne effectivement un peu comme l'antithèse de la plupart des entreprises de ce secteur. "Beaucoup d'entreprises de biotechnologie sont obligées de se dépêcher parce qu'elles manquent de temps et d'argent. Elles ne peuvent pas développer ou même optimiser tous les projets intéressants. Or, la recherche prend du temps. Nous travaillons parfois pendant 25 ans sur un développement. Nos scientifiques ne doivent pas ressentir de pression. Ils doivent pouvoir se concentrer sur leur travail et creuser plus profondément - même si cela prend du temps".

Martine et Jean-Paul Clozel, cela devient vite perceptible, ont consacré leur vie à la recherche sur les médicaments. Ils se rencontrent à l'âge de 18 ans, alors qu'ils sont étudiants en médecine en première année à l'université de Nantes. "A l'époque, nous voulions déjà, en plus de nos études de médecine, apprendre le week-end tout ce qui est nécessaire pour faire de la recherche - les techniques, les statistiques. Nous avions des intérêts communs, le même objectif, la même vision", se souvient Martine.

Après ses études, Jean-Paul, cardiologue de formation, entre au Roche-Holding. Plus tard, sa femme le suit. Martine Clozel découvre une substance active contre l'hypertension dans les poumons - le Tracleer. Mais Roche ne croit pas à son potentiel et ne souhaite pas poursuivre le projet. Il y a, comme souvent dans l'industrie, trop peu de temps, trop peu d'argent, trop peu de patience. "Régulièrement, des approches prometteuses ne sont tout simplement pas poursuivies. Nous avions alors 40 ans et voulions travailler encore au moins 20 ans sur nos idées. Nous n'avions pas d'autre choix que de créer nous-mêmes une entreprise", explique Jean-Paul Clozel.

Avec trois compagnons, ils fondent Actelion en 1997. Le Tracleer devient plus tard un blockbuster sous le nom de Bosentan, l'entrée en bourse est également un grand succès. Mais en même temps, le couple vit désormais de près, dans sa propre entreprise, les contraintes de l'industrie biotechnologique. La recherche constante de moyens financiers pour mener à bien la recherche et la commercialisation. La dilution de leur propre participation. "À l'époque, nous n'avions tout simplement pas les moyens nécessaires. À la fin, notre participation n'était plus que d'à peine cinq pour cent".

En 2011, il se passe alors quelque chose qui les marquera jusqu'à aujourd'hui. La branche britannique du gestionnaire de fonds spéculatifs américain Elliott Advisors tente de racheter l'entreprise. "C'était comme si quelqu'un voulait t'enlever ton enfant", raconte Clozel à la Neue Zürcher Zeitung. Aujourd'hui encore, on peut voir à quel point cela l'a profondément affecté. "Le fonds spéculatif voulait profiter d'une faiblesse pour faire de l'argent facile. Il voulait nous forcer à vendre à un cours de 30 francs. Nous aurions alors perdu tout ce que nous avions mis de longues années à acquérir. Notre travail serait à nouveau resté inachevé".

Après des entretiens de clarification avec des actionnaires, les intentions d'Elliott ont été expliquées et sa présentation remise en question. L'assemblée générale des actionnaires qui s'en est suivie a ensuite rejeté les propositions de l'activiste. Elliott a ensuite vendu sa position à moins de 40 francs par action et a quitté les lieux.

Dans les années qui suivent, Actelion connaît d'autres triomphes dans ses activités opérationnelles. Martine Clozel développe deux autres blockbusters en tant que Chief Scientific Officer. En tant que CEO, Jean-Paul amène l'entreprise au niveau mondial - 2500 collaborateurs, plus de deux milliards de francs de chiffre d'affaires. Mais il reste une pensée derrière la tête : "Avec cinq pour cent, tu es trop petit pour diriger durablement le destin d'une entreprise dans ton sens".

Lorsque, au deuxième semestre 2016, le géant pharmaceutique américain Johnson & Johnson s'intéresse à Actelion, cette inquiétude semble se confirmer. Mais ce qui se produit ensuite est, rétrospectivement, un coup de génie entrepreneurial. "Johnson & Johnson n'était intéressé que par les générateurs de chiffre d'affaires actuels et voulait payer 30 milliards de dollars pour cela, 280 francs par action. Pour nous, cela aurait représenté un très, très gros chèque".

Mais pour Martine et Jean-Paul Clozel, il n'est pas question de profiter de la vie de milliardaires à plus de 60 ans. "Cela nous semblait aussi injuste. Après tout, tous les collaborateurs ont participé à ce succès, pas seulement nous. Et puis, une fois de plus, nous n'aurions pas pu aller plus loin dans notre histoire. Qui sait combien de projets Johnson & Johnson auraient été abandonnés après une vente. Nous avons donc cherché une autre solution".

Au final, Johnson & Johnson accepte de confier l'ensemble de la recherche et du développement d'Actelion à une "Newco" dirigée par Martine et Jean-Paul Clozel et leur équipe de direction. Et de doter celle-ci d'un milliard de dollars de liquidités. "Cette offre était bonne pour tout le monde - pour les actionnaires, pour les employés, pour nous. Personne n'a perdu son emploi. Et nous avons pu mener à bien le projet Actelion - continuer à développer notre vaste pipeline de substances actives intéressantes et voir comment les résultats améliorent la vie des patients".

Jean-Paul Clozel se souvient encore très bien de la recherche du nom de la nouvelle Fima. "Comme le secret absolu était de rigueur, nous ne pouvions pas prendre le risque de chercher un nom pour la nouvelle entreprise et de vérifier publiquement s'il était disponible. Nous avions alors quelques noms de réserve pour de futurs médicaments chez Actelion. Johnson & Johnson nous a permis d'en utiliser un pour la future entreprise. C'était Idorsia".

Idorsia - un nom artificiel qui ne signifie en fait rien. Pour Martine et Jean-Paul Clozel, il signifie tout. Car c'est la chance de construire, au deuxième essai, une entreprise qui restera et qui ne pourra plus jamais être mise en difficulté par des activistes boursiers.

Dans le cadre de la transaction, les deux hommes reçoivent 3,9 pour cent d'Idorsia en échange de leur part d'Actelion et un milliard de francs suisses en espèces. Après l'entrée en bourse d'Idorsia le 16 juin 2017, le couple augmente ainsi rapidement sa part à 26 pour cent. Plus tard, ils l'augmentent encore et participent également à tous les futurs tours de financement. "Nous avons investi la majeure partie de ce que nous avons reçu de Johnson & Johnson. Chez Actelion, nous étions à la fin de petits actionnaires et n'avions rien à dire. Chez Idorsia, nous avons aujourd'hui 29 pour cent. Et nous voulons rester des actionnaires déterminants".

Sa déclaration à tous ceux qui parient sur une éventuelle reprise à la Actelion est claire comme de l'eau de roche : "N'achetez pas nos actions. Nous allons faire passer cette entreprise d'une génération à l'autre. Puis à la suivante. Cette fois, nous poursuivrons l'histoire".

En fait, la situation de départ est cette fois-ci très différente de celle qui prévalait 20 ans auparavant lors de la création d'Actelion. "Nous n'avons pas dû partir de zéro. Nous avions un milliard de francs en caisse, 650 chercheurs, un pipeline de dix produits candidats et une énorme bibliothèque de substances actives de composés chimiques - les résultats de 20 ans de recherche. C'était un trésor scientifique incroyable", explique Jean-Paul. "Idorsia", dit Martine à l'époque, "doit être comme Actelion, mais avec encore plus de succès, encore mieux".

Où les deux voient-ils eux-mêmes le principal facteur de réussite ? "Le plus grand risque dans notre secteur est que les décisions soient basées sur des principes de gestion et non sur des connaissances scientifiques", explique Jean-Paul Clozel. Selon lui, ce n'est pas le business qui doit conduire la science, c'est l'inverse : "la science conduit le business".

Si ce principe est si important, c'est parce que dans la vie d'une entreprise de biotechnologie, il se produit toujours à un moment ou à un autre ce que Jean-Paul Clozel décrit comme une "interférence financière". "Supposons qu'un médicament soit efficace à deux doses. La dose élevée a bien sûr un prix plus élevé. Qu'est-ce qui doit être favorisé ? J'ai déjà vu de grandes entreprises s'orienter vers le profit le plus élevé. La réponse est pourtant simple. La science prouve ce qui est le mieux pour le patient. Autre exemple : lors du développement d'un médicament, des effets secondaires mineurs apparaissent. Les analystes financiers disent à quel point le produit est important pour l'avenir de l'entreprise et qu'il doit être poursuivi. Mais la science dit : "Laisse tomber".

Bien sûr, explique Jean-Paul Clozel, il n'est pas toujours facile de mettre cela en œuvre de manière cohérente. "Martine et les autres membres de l'équipe passent des semaines à analyser les données. Et essaient vraiment de voir ce qui est - pas ce qu'ils veulent voir. Ils doivent oublier ce qui est bon à court terme pour eux, pour l'entreprise ou pour le cours de l'action. Les vœux pieux ne comptent pas - seule la science pure compte. Car celle-ci aide le patient et, à long terme, l'entreprise et le cours des actions".

La philosophie de direction d'Idorsia est également un peu différente de celle des autres entreprises. "Dans de nombreuses entreprises, les idées viennent d'en haut et se poursuivent en cascade vers le bas. L'entreprise doit alors impérativement être organisée autour de cette personne. Ce n'est pas mon approche". Jean-Paul Clozel se voit plutôt comme un facilitateur, comme quelqu'un qui est là pour enlever des pierres du chemin de ses collaborateurs. "Chez nous, le patron", sourit-il, "a beaucoup de devoirs et peu de droits".

Il parle ensuite d'un projet qu'il voulait personnellement arrêter il y a déjà 15 ans. "Mais l'équipe n'arrêtait pas de dire : 'Non, non, nous devrions le poursuivre'. Je répondais : Pourquoi, vous n'avez pas de succès et ça ne progresse pas. - Mais nous avons trouvé une autre approche. Et vous savez quoi : en fait, ils ont découvert quelque chose d'intéressant. Si j'étais un PDG autoritaire, le projet n'aurait jamais abouti à cette découverte révolutionnaire".

Laquelle exactement ? "Je ne peux malheureusement pas le dire, c'est encore un secret".

Dans le secteur biopharmaceutique, explique encore l'entrepreneur, c'est un peu comme au football. "Si vous avez les meilleurs joueurs et que vous leur donnez la liberté nécessaire, vous ne gagnez pas toujours. Mais la probabilité de gagner est tout simplement plus grande. Nous avons une équipe très expérimentée qui travaille ensemble depuis plus de dix ans maintenant. C'est quelque chose de très spécial".

En effet, l'équipe a obtenu des résultats impressionnants au cours des quatre dernières années. Pour deux médicaments, les études d'efficacité (phase 3) ont donné des résultats positifs - une demande d'autorisation a été déposée auprès des autorités sanitaires. Trois projets en sont à la phase 3, décisive. Deux préparations sont en phase 2, au cours de laquelle les premières évaluations de la sécurité et de l'efficacité chez les patients sont effectuées. Trois sont en phase 1, où l'on étudie sur des volontaires sains si la substance active est bien tolérée et si les connaissances acquises lors des essais sur les animaux peuvent également être observées chez l'homme. Et l'un d'entre eux vient de terminer la phase 1.

Idorsia vient toutefois de perdre une partie. En octobre, la société a annoncé que l'étude d'efficacité de son médicament lucerastat pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Fabry n'avait pas atteint l'objectif primaire désigné. La maladie de Fabry est une maladie rare d'origine génétique. Au fil du temps, des modifications du système nerveux provoquent des douleurs, principalement dans les mains et les pieds. Les symptômes de la maladie de Fabry affectent l'espérance et la qualité de vie des patients. Après six mois de traitement au lucerastat, aucune réduction de la douleur n'a été observée, mais certains signaux indiquent une activité biologique.

"Malheureusement, il y a justement encore beaucoup d'inconnues dans notre métier", acquiesce Jean-Paul Clozel, "la lune est mieux étudiée que le corps humain. C'est pourquoi nous ne pouvons jamais être sûrs de ce qui va se passer. Nous n'avons toujours gagné que lorsque nous avons en main la lettre de l'autorité d'homologation nous autorisant à vendre le médicament. Mais ce jeu n'est pas encore terminé. Nous sommes en train d'évaluer les résultats d'une étude de suivi. Avant la fin de l'année, nous déciderons alors de la poursuite ou de l'arrêt du traitement. Et ce, comme toujours : la science avant le business".

Pour lui, cela ne compromet pas les objectifs à moyen terme. D'ici deux à trois ans, Idorsia veut mettre au moins trois médicaments sur le marché, construire un pipeline qui devrait fournir en perspective un chiffre d'affaires annuel de cinq milliards de francs et - surtout - atteindre le seuil de rentabilité.

Actuellement, l'entreprise a trois dossiers vraiment brûlants sur le feu. Un médicament contre l'hypertension artérielle réfractaire - l'aprocitentan - en est par exemple à la phase 3 décisive du processus d'autorisation. "Des millions de personnes souffrent du fait que les médicaments existants ne sont pas assez efficaces. Si toutes les autres solutions sont trop faibles, nous avons un médicament qui peut aider", explique Martine Clozel. En outre, l'entreprise a encore huit candidats dans les différentes phases d'autorisation.

De grands espoirs reposent également sur les deux produits pour lesquels Idorsia a déjà présenté des études d'efficacité réussies (phase 3). Ainsi, l'autorisation de mise sur le marché du clazosentan, un médicament contre un rétrécissement soudain et spasmodique des vaisseaux, est en cours d'examen par les autorités japonaises. Cette complication apparaît souvent trois à quatre jours après l'opération réussie d'une hémorragie cérébrale. "Les patients peuvent alors décéder ou des parties de leur cerveau peuvent perdre leur fonction. Jusqu'à présent, il n'existe pas de médicament pour y remédier. Il est prouvé que le clazosentan empêche ce spasme. C'est unique", explique Martine Clozel.

Pour le couple de chercheurs, le premier trimestre 2022 sera particulièrement passionnant : Martine et Jean-Paul attendent alors des lettres des autorités américaines d'homologation pour leur produit le plus important - le somnifère Daridorexant. Martine Clozel en est d'autant plus fière que son développement est typique de leur façon de concevoir les médicaments. "En 2011, nous avions déjà eu une approche prometteuse chez Actelion, mais nous l'avions arrêtée parce qu'il y avait des interactions avec d'autres médicaments. Ce n'était pas une décision facile à prendre à l'époque, car le cours de l'action a bien sûr nettement chuté. Un an plus tard, nous avions un successeur. Mais celui-ci ne nous semblait pas optimal. Et je voulais le médicament optimal. Cela nous a pris dix ans pour tester 30000 variantes. Il y avait toujours quelque chose dont nous n'étions pas entièrement satisfaits. Maintenant, avec le Daridorexant, nous avons la solution parfaite".

"C'est un peu comme mon hobby", acquiesce Jean-Paul Clozel, pêcheur à la mouche passionné, "il faut être patient, optimiste. Et être convaincu qu'un jour viendra le moment où le poisson prendra la mouche". Dans le cas du Daridorexant, les deux hommes en sont convaincus, le poisson va prendre.

Les patients qui souffrent d'insomnie ont trois problèmes : ils ne s'endorment pas, ils ne font pas leurs nuits et ils se réveillent trop tôt. Ceux qui ne dorment pas assez ne sont pas performants pendant la journée. "La recherche montre qu'une certaine substance empêche le sommeil", explique Martine Clozel, "il fallait donc d'abord trouver une molécule qui supprime son activité. Elle devait agir assez rapidement pour que le patient puisse s'endormir rapidement. La durée d'action devait être suffisamment longue pour permettre de dormir toute une nuit. Mais surtout, elle devait être suffisamment courte pour éviter les symptômes de la gueule de bois le lendemain matin. C'était une tâche d'optimisation. Nous avons manipulé la structure de la molécule jusqu'à ce que cela fonctionne". "Le daridorexant a effectivement montré une amélioration des mesures objectives et subjectives du sommeil. Les patients ont rapporté avoir dormi près d'une heure de plus - sans être somnolents le matin. C'est extrêmement rare. Pour la première fois, leurs performances diurnes se sont réellement améliorées", ajoute Jean-Paul Clozel.

Actuellement, Idorsia ne se prépare pas seulement à une réponse positive de Silver Spring dans l'État américain du Maryland. Les dossiers ont également été déposés auprès des autorités d'homologation européennes, suisses et canadiennes. Des filiales ont déjà été créées dans cinq marchés européens clés - France, Allemagne, Grande-Bretagne, Italie et Espagne. "Nous devons être prêts. Car même après l'autorisation, beaucoup de choses peuvent encore mal tourner. Il existe d'innombrables bons médicaments pour lesquels le marketing a fait un flop. Les médecins doivent l'aimer, les patients doivent l'aimer", énumère Jean-Paul Clozel. Pour ses produits, le bénéfice de la confiance que le couple de chercheurs a acquis au fil des décennies doit aider. "Les médecins savent qu'Idorsia travaille strictement selon les règles de la science, fait de la bonne recherche et prend des décisions raisonnables. Je pense qu'ils nous respectent pour cela".

Un succès du daridorexant serait un grand pas en avant pour atteindre dans un avenir proche le seuil de rentabilité et donc l'indépendance financière. C'est précisément la condition sine qua non pour que le rêve entrepreneurial du couple se réalise. "Nous ne pouvons pas indéfiniment ajouter du capital". Actuellement, Idorsia n'est pas encore financé jusqu'au seuil de rentabilité. "Mais", dit Jean-Paul Clozel, "nous en sommes proches. Très bientôt, la question de savoir où nous allons trouver des capitaux frais ne sera plus pertinente". L'œuvre entrepreneuriale de toute une vie de Martine et Jean-Paul Clozel sera alors assurée.

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Her way - c'est ainsi que Martine Clozel mène ses recherches.

Idorsia est spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation de petites molécules. L'entreprise s'adresse avant tout aux maladies chroniques. "Celles-ci sont généralement incurables. Les personnes concernées en souffrent toute leur vie. Nous cherchons pour cela un médicament entièrement nouveau, une petite pilule qui résout le problème", explique Marine Clozel.

Tout commence donc par la recherche d'une cible intéressante. "Il peut s'agir par exemple d'une certaine protéine qui, si son activité est modulée, peut normaliser un processus biologique dans le corps - avec un effet positif pour les patients.

Ensuite, nous cherchons une substance qui permet de modifier l'activité d'une cible impliquée dans un processus pathologique. Chez Idorsia, nous disposons d'une bibliothèque de centaines de milliers de composés chimiques différents. Nous les testons".

Le point de départ le plus prometteur est ensuite optimisé. "La cible et la substance active vont ensemble comme une serrure et une clé", explique encore Martine Clozel : "Nous manipulons la structure moléculaire de la substance active et la renvoyons à nos biologistes ou pharmacologues qui testent dans un processus interactif. À chaque cycle, le composé est encore optimisé jusqu'à ce qu'il devienne un nouveau type de médicament qui aidera les patients atteints de maladies pour lesquelles les besoins médicaux non satisfaits sont importants".

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Family Business - la voie Clozel.

Bien que cotée en bourse, Idorsia est plutôt une entreprise familiale dans l'esprit. Et donc confrontée aux défis qui y sont typiques - comment la succession est-elle réglée, comment fonctionne la collaboration au sein de la famille ?

"Chez nous, il y a une règle stricte", explique Martine Clozel : "Quand nous sommes au travail, nous oublions que nous sommes mariés. Nous sommes alors des collaborateurs comme les autres. Et quand nous sommes à la maison, nous oublions que nous travaillons ensemble".

Le couple a également un avis bien tranché sur la question de la succession. "Tout d'abord, je déteste les plans de succession. Planifier signifie que tout est défini à l'avance. Or, il est très rare que les choses se passent comme vous les avez prévues. L'aspect le plus important pour moi en tant que CEO est donc de faire en sorte que l'entreprise fonctionne aussi bien sans moi. C'est ce que j'essaie de faire chaque jour", explique Jean-Paul Clozel.

Jean-Paul Clozel explique ainsi le fait que ses enfants adultes ne jouent aucun rôle dans l'entreprise : "Je ne pense pas qu'il soit bon de travailler avec ses propres enfants. C'est une autre génération, ils voient les choses différemment. Ils doivent vivre leur propre vie. Je suis très fier qu'ils aient eux-mêmes créé des entreprises et qu'ils aient réussi - et pas parce qu'ils sont les enfants de Monsieur et Madame Clozel".

Une question s'impose alors naturellement : Qu'adviendra-t-il à long terme du paquet d'actions Idorsia ? "Pour l'instant, les actions nous appartiennent, pas aux enfants. Il en sera de même dans les années à venir. Mais un jour, nous devrons trouver une solution. L'avantage de la Suisse, c'est qu'il n'y a pas d'impôts sur les successions. Cela nous facilite la transmission de l'entreprise. Nous avons déjà quelques idées à ce sujet. Mais une chose est irrévocable : nous veillerons à ce que ces actions ne puissent pas être vendues".

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// Comment investir dans Idorsia.

L'entreprise biopharmaceutique suisse Idorsia a fait ses débuts en bourse en juin 2017, à un prix d'émission de dix francs. La première cotation était de 12,52 francs. Grâce notamment aux achats massifs du couple Clozel, le cours a ensuite très vite dépassé les 25 francs pour atteindre son plus haut niveau en janvier 2020 à 34 francs.

Depuis, l'action est en baisse. Dernièrement, l'échec du lucerastat, le médicament contre la maladie de Fabry, a pesé. Les analystes avaient estimé sa valeur à environ trois francs par action.

Au cours actuel d'environ 16,00 euros, la capitalisation boursière de l'entreprise n'est plus aujourd'hui que d'environ 2,8 milliards d'euros. Ce n'est pas beaucoup si les plans du couple Clozel aboutissent. Les analyses de la société de recherche Octavian de Zurich donnent une idée approximative. Elles estiment que le chiffre d'affaires cumulé du daridorexant et de l'aprocitentan, un médicament contre l'hypertension artérielle, pourrait dépasser largement les trois milliards de dollars par an à partir de 2027, si ce dernier termine avec succès la phase 3.

À court terme, les nouvelles concernant le daridorexant devraient déterminer la tendance du cours de l'action. "Je savais dès le départ que le marché boursier ne nous ferait pas confiance tant que nous ne montrerions pas au monde que nous sommes économiquement performants", commente Jean-Paul Clozel. "En tant qu'actionnaire, j'ai aussi toujours détesté que la direction dise : 'Faites-nous confiance'. Le marché veut voir des résultats. Attendons de voir ce qui se passera lorsque nous lancerons nos efforts de marketing sur Daridorexant et que beaucoup de gens en sauront plus. Nous nous y préparons. Ne vous inquiétez pas - c'est une question de mois, pas d'années".

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Auteur : Klaus Meitinger