• Klaus Meitinger

"Si je ne le fais pas, personne ne le fera."

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Theragnostics. Chaque année, onze millions de personnes dans le monde meurent d'une septicémie ou en sont victimes. Le Covid-19 entraîne également un choc septique dans les cas graves, puis une défaillance de plusieurs organes. Néanmoins, il n'a pas été possible de développer une thérapie contre elle depuis 50 ans. Andreas Bergmann en a fait l'œuvre de sa vie. En tant que scientifique et en tant qu'entrepreneur. "Surtout lorsque la tâche est difficile et complexe, a-t-il noté, vous ne pouvez pas attendre les autres. Ensuite, il faut devenir soi-même entrepreneur." C'est pour ça qu'il fonde. L'un après l'autre. Aujourd'hui, deux de ses entreprises - Adrenomed et SphingoTec - sont sur le point de faire une percée.

Si tout se passe comme Andreas Bergmann l'imagine, l'entrepreneur de Henningsdorf, près de Berlin, fera des gros titres spectaculaires au cours des prochaines années. Parce que ses entreprises sont devenues très grandes. Parce que les investisseurs ont réalisé des profits élevés avec leurs actions. Mais surtout, parce qu'il a rendu le choc septique traitable et sauvé la vie de millions de personnes.

"La septicémie est une maladie très grave, souvent mortelle. Il s'agit d'une réaction inflammatoire de l'organisme à des virus, des bactéries ou des champignons, au cours de laquelle survient souvent la défaillance d'un ou plusieurs organes. 30 à 50 % des patients meurent malgré l'application maximale de mesures médicales intensives", explique Konrad Reinhart, professeur à l'hôpital de la Charité à Berlin et président de la Fondation Sepsis. Ce que peu de gens savent : Le Covid-19 est également très dangereux car il peut entraîner une septicémie, qui doit alors être traitée en soins intensifs.

Mais bien que le problème soit connu depuis des décennies, il n'existe à ce jour que peu de traitements spécifiques à la septicémie, hormis la lutte contre l'infection déclenchante et les soins intensifs. "Le sepsis a longtemps été appelé la tombe à milliards de dollars de l'industrie pharmaceutique. Tous les essais ont échoué dans le passé. Aujourd'hui, c'est presque une sorte d'indication brûlée que l'industrie n'ose plus approcher", explique Andreas Bergmann, scientifique et fondateur en série de sociétés menant des recherches autour du sepsis.

La difficulté : il existe des centaines d'agents pathogènes et de maladies infectieuses qui peuvent entraîner une septicémie. "Mais les études du passé se sont toujours concentrées sur le seul médicament qui était censé aider tous les patients - une taille unique", explique Reinhart. "Le résultat était alors toujours le même. Certains des patients en ont bénéficié. D'autres ont été blessés. Et cela a annulé le résultat d'une étude. Ou le signal positif n'était pas aussi important qu'il devait l'être pour justifier l'approbation d'un nouveau médicament."

"C'est pourquoi nous avons délibérément adopté une approche très différente", explique Bergmann. "Nous n'avons pas commencé par chercher un médicament, mais nous avons pris du recul." En 2009, en collaboration avec près de 100 établissements universitaires du monde entier, il a lancé un programme visant à répondre à la question de savoir pourquoi les gens meurent réellement de septicémie. Quelle est la cause exacte et détectable du décès ? "Notre objectif était de comprendre la cause particulière, puis de ne cibler que cette cause. C'est la médecine de précision - tout le monde en parle, mais elle n'est pratiquement jamais mise en œuvre. Nous voulions appliquer cette idée de thérapeutique - une combinaison de thérapie et de diagnostic - de manière cohérente."

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Le combat d'Andreas Bergmann contre la septicémie a commencé il y a presque exactement 30 ans. Avec cinq collègues, il organise le rachat par la direction de la division diagnostic de Henning Berlin. Les scientifiques ont créé une société à responsabilité limitée, ont trouvé des partenaires financiers, un capital-risqueur, ont investi eux-mêmes dix millions de marks en capitaux propres et ont nommé la société B.R.A.H.M.S. Diagnostica. Andreas Bergmann est le "A" du milieu (fortune privée a déjà fait état du "B", Bernd Wegener, que Bergmann désigne toujours comme son père adoptif, dans le numéro 04/2015). En 1995, l'entreprise développe un biomarqueur innovant pour la détection précoce de la septicémie. Aujourd'hui, cela est considéré comme une norme clinique. En 2009, B.R.A.H.M.S. est vendu au groupe américain ThermoFisher pour 480 millions de dollars US. La part d'Andreas Bergmann est d'environ 25 millions. C'est plus que suffisant pour vivre pour quelqu'un que ses confidents décrivent comme une "bête de somme". Mais c'est surtout le moyen de devenir soi-même un entrepreneur.

"Je suis un scientifique, après tout, mais j'ai compris que les universités seules ne sont pas capables de générer réellement de la valeur." De nombreux esprits ingénieux, poursuit M. Bergmann, ont des idées novatrices et attendent ensuite que quelqu'un d'autre prenne le relais. "Mais ce n'est pas le cas. L'expérience montre que l'industrie pharmaceutique est occupée par ses propres projets. Et si le projet est également très risqué, cela devient extrêmement difficile. Nous devons nous assurer que l'idée arrive à un stade où l'industrie s'y intéresse. Et la seule façon d'y parvenir est de prendre le risque nous-mêmes dès le début, de devenir des entrepreneurs et de faire avancer le projet en question."

C'est exactement la méthode Bergmann. Travailler avec son propre capital, solliciter l'aide financière d'anciens compagnons de l'époque de B.R.A.H.M.S., approcher les family offices - voilà comment l'entrepreneur berlinois a déjà fondé 15 entreprises. Et a investi environ 20 millions d'euros de ses propres actifs. "La condition préalable est toujours de gérer les ressources financières de manière très prudente. Si je vois qu'une idée ou un concept ne fonctionne pas correctement, je ne le nourris pas davantage. La plupart de l'argent est perdu dans notre industrie en faisant du sur-place pendant trop longtemps. Je ne veux pas que ça m'arrive." C'est une autre façon pour Bergmann de se différencier de beaucoup d'autres fondateurs. "Je gagne ma vie avec mes projets. Et peut donc agir en toute indépendance et sans conflit d'intérêts", explique-t-il, "c'est probablement aussi pour cela que j'ai pu rester si longtemps sur le thème de la septicémie."

Maintenant, cela semble porter ses fruits. La première startup - Adrenomed - est sur le point de réaliser une percée potentielle. "Il y a quatre ans, le programme visant à prouver les causes exactes de la mort en cas de choc septique a pris fin. Depuis lors, nous avons vraiment pris de la vitesse."

Bergmann et ses collègues ont pu identifier trois causes principales, qui se produisent parfois simultanément. La première est l'insuffisance rénale. Cela concerne apparemment un quart des patients qui meurent en soins intensifs.

Le second blocage - le plus important, à 70 % - est la perte de ce que l'on appelle la fonction endothéliale. "Cela semble compliqué, mais c'est assez simple. L'endothélium est une peau mince comme du papier. Il tapisse l'intérieur de nos vaisseaux sanguins et les garde fermés comme une chambre à air de vélo." Si cet endothélium est endommagé par une infection ou une inflammation, il commence à fuir. Le liquide s'échappe alors du vaisseau sanguin, où la pression est élevée, et pénètre dans les tissus, où il n'y a pas de pression du tout.

"Des œdèmes se forment, les organes deviennent dysfonctionnels, l'eau pénètre dans les poumons. C'est d'ailleurs la principale raison pour laquelle les cas graves de Covid 19 nécessitent une ventilation. Et finalement, les organes tombent en panne."

Bergmann cite l'insuffisance cardiaque aiguë comme troisième cause de décès. "C'est causé par les cellules mortes. C'est ce qu'on appelle la nécrose - les cellules se décomposent, le contenu de la cellule s'échappe. Cela fait passer une enzyme digestive dans le sang. Et cela élimine une hormone qui est essentielle au maintien de la fonction cardiaque. Bien qu'il soit en parfaite santé, le cœur cesse de fonctionner. Ça ne marche plus."

Aujourd'hui, M. Bergmann voit aussi exactement pourquoi les précédentes tentatives de mise au point d'un médicament contre la septicémie n'ont pas du tout fonctionné. "Un médicament qui améliore la fonction tubulaire n'aide pas l'insuffisance cardiaque, et vice versa. Dans les essais d'efficacité, qui sont, après tout, menés chez tous les patients atteints de sepsis, le critère d'évaluation - une réduction significative de la mortalité - n'a donc pas pu être atteint, bien sûr." La recherche d'un agent diagnostique fiable doit donc précéder le développement de médicaments. "Le médecin doit savoir de manière fiable quel est le problème. Et il doit le savoir rapidement. Car en cas de choc septique, la probabilité de survie diminue de 7 % par heure."

Aujourd'hui, Andreas Bergmann et son équipe sont de retour en terrain connu. Dans son entreprise SphingoTec, il recherche des tests appropriés depuis 2010. "En attendant, nous disposons d'un agent de diagnostic qui montre immédiatement la fonction rénale actuelle. Ceci est crucial pour le traitement car la détérioration peut être très rapide dans les reins. Nous disposons d'un test sanguin capable de quantifier la fonction tubulaire d'une personne. Et nous pouvons détecter l'enzyme qui réduit la fonction du cœur."

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Grâce à cela, le scientifique a jeté les bases de la recherche de thérapies. "Nous avons d'abord envisagé où nous pourrions intervenir pour soutenir la fonction endothéliale. Ou le restaurer. Afin de pouvoir ensuite développer un anticorps. C'est ce que nous avons trouvé. Ça s'appelle l'adrecizumab."

Jusqu'à ce stade, les fonds propres de l'entreprise et le soutien de partenaires commerciaux de confiance sont encore suffisants. "Mais maintenant, nous devions aller voir le patient, tester la sécurité et la tolérance, écarter les effets secondaires". Plus de 40 millions d'euros sont nécessaires pour les études requises. Bergmann a convaincu deux bailleurs de fonds - HBM de Suisse, qui était déjà à bord pour B.R.A.H.M.S., et Wellington Partners. "Le groupe d'Andreas Bergmann avait non seulement identifié le déclencheur du choc septique, mais aussi trouvé un anticorps qui agit en quelques heures. J'ai immédiatement compris que l'impact de ces découvertes sur l'ensemble de la médecine pouvait être énorme. L'élucidation de ce lien mérite un prix Nobel. Et les perspectives économiques pourraient être énormes", déclare Rainer Strohmenger, associé chez Wellington Partners, expliquant pourquoi il a décidé de s'impliquer.

Les résultats de l'étude sont encourageants : le médicament est sûr, bien toléré et ne présente aucun effet secondaire. Et ils alimentent l'espoir que l'efficacité peut effectivement être démontrée. "Je connais bien l'étude", déclare Konrad Reinhart, "ce qui est intéressant, c'est que même si l'Adrecizumab n'a pas eu un effet positif statistiquement significatif sur l'ensemble du collectif de tous les patients, il a eu un effet positif sur le groupe de patients qui n'avaient pas l'enzyme réduisant la fonction cardiaque en plus du problème de la fonction tubulaire. Et que ceux qui ont été traités dans les six à douze premières heures après le début du choc septique ont réagi positivement. Il s'agit d'une information importante pour la sélection des patients pour les prochaines études. Je pense que cette approche mérite d'être étudiée et poursuivie."

"Les résultats sont tellement positifs et solides que nous préparons actuellement avec enthousiasme une étude qui devrait aboutir à l'autorisation de mise sur le marché", précise M. Bergmann. Car maintenant, il sait exactement ce qu'il faut faire pour optimiser les chances de succès de son médicament. "Nous donnerons l'anticorps très tôt et travaillerons exclusivement avec les patients chez qui nos analyses sanguines indiquent une fonction endothéliale insuffisante et excluent un problème cardiaque."

Le procès devrait commencer à la mi-2022. En cas de succès, l'approbation du marché serait possible trois ans plus tard, d'abord en Europe, puis peu après aux États-Unis et en Asie. "Ce sont des perspectives fascinantes", juge Rainer Strohmenger.

Pour que les choses aillent si loin, cependant, Strohmenger est à nouveau sollicité en tant qu'investisseur. "Nous avons besoin d'environ 80 millions d'euros pour cette étude - pour la seule Europe. Nous allons donc bientôt procéder à un nouveau tour de table", informe M. Bergmann. Dans la recherche - normalement difficile - de financiers, il pourrait bénéficier aujourd'hui d'une situation mixte spéciale. "Covid-19 a impitoyablement révélé que nous avons négligé les maladies infectieuses au cours des 60 dernières années", explique Konrad Reinhart, "de sorte que l'intérêt du marché pour ce type de recherche est aujourd'hui beaucoup plus important que par le passé."

En fait, Andreas Bergmann peut également proposer un aspect secondaire intéressant de Covid-19. "A l'hôpital universitaire de Hambourg, des essais dits curatifs avec l'Adrecizumab ont été réalisés sur huit patients coronariens qui n'avaient aucune perspective de guérison. Sept ont survécu." Bien sûr, nuance immédiatement Bergmann, un tel essai de guérison n'est pas une véritable science. "Mais les résultats sont tout à fait remarquables".

En fait, les médecins allemands prévoient maintenant de mener d'autres essais. "Ils sont convaincus que ce médicament peut résoudre une grande partie du problème de la couronne. Il ne guérira pas le Covid-19, mais il s'attaquera au véritable problème, à savoir la mortalité élevée et la nécessité d'être traité dans des unités de soins intensifs. Nous avons même reçu un engagement de financement du ministère fédéral allemand de l'éducation et de la recherche à la fin du mois d'avril et nous nous préparons maintenant à mener les premières études à court terme et à les achever le plus rapidement possible."

Bergmann est également sur la piste d'un arrêt cardiaque. "Nous développons actuellement un anticorps qui inhibe l'enzyme responsable et rétablit immédiatement la fonction cardiaque. Ça s'appelle Procizumab. J'ai également fondé une société pour cela - 4TEEN4 Pharmaceuticals. L'année prochaine, nous passerons aux premiers essais cliniques."

Par ailleurs, Adrenomed a également un projet en cours visant à démontrer les avantages de l'adrecizumab dans l'insuffisance cardiaque aiguë. "Si le dysfonctionnement du tube s'ajoute à une insuffisance cardiaque et que l'eau pénètre dans les poumons, cela peut également mettre la vie en danger. Il est donc évident d'utiliser l'adrecizumab pour ce problème aussi."

C'est à couper le souffle ce qui se passe dans le Brandebourg. Ce n'est pas seulement en termes de médecine que les entreprises de M. Bergmann deviennent de grandes lueurs d'espoir. Les perspectives économiques sont également passionnantes.

Chez SphingoTec, l'entrepreneur met désormais en œuvre un dispositif de test qui fonctionne presque aussi simplement qu'un test rapide Corona. "On met du sang sur un support en plastique qui ressemble à un CD de musique. Nous le plaçons ensuite dans un lecteur, et en 20 minutes, le médecin obtient un résultat clair de nos biomarqueurs sur la fonction rénale, tubulaire et cardiaque. Et peut maintenant décider : Est-ce que je m'occupe du rein, est-ce que je donne de l'adrecizumab, est-ce que je donne du procizumab, ou les deux. Nous pourrions donc aider la plupart des patients dans le contexte de la septicémie - ce qui est l'objectif que je souhaite atteindre depuis longtemps."

Chacun de ces trois marqueurs de SphingoTec, espère Bergmann, pourrait développer à long terme un potentiel économique au moins similaire à celui du biomarqueur B.R.A.H.M.S. qu'il a mis au point à l'époque - "il réalise aujourd'hui un chiffre d'affaires d'environ un milliard de dollars dans le monde."

Le potentiel de gains d'Adrenomed dépend en fin de compte du prix qui peut être atteint pour un traitement à l'adrecizumab et du nombre de patients que la société peut fournir. Mais il n'y a que des indications approximatives à ce sujet aujourd'hui. Dans le passé, d'autres médicaments qui ne fonctionnaient pas, a déclaré M. Bergmann, coûtaient dans les 10 000 euros par application. En Allemagne, au moins 50 000 personnes souffrent d'un choc septique chaque année, bien que ce chiffre soit probablement beaucoup trop bas en raison de la mauvaise documentation de notre système de santé. Dans le monde, plusieurs millions de personnes sont touchées. La moitié de ces personnes pourraient être aidées par l'Adrecizumab dans le meilleur des cas. "Même si l'on calcule très soigneusement et que l'on fait d'énormes déductions, on obtient quand même des chiffres fantastiques", dit M. Bergmann en prenant une respiration audible : "Le monde pharmaceutique le voit aussi de cette façon. L'adrecizumab est un candidat blockbuster".

Afin de pouvoir réellement mettre la puissance sur la route, M. Bergmann a restructuré sa société Adrenomed au cours des derniers mois. Avec Wolfgang Baiker, anciennement de Boehringer Ingelheim USA, la société a pu recruter comme PDG un expert confirmé qui dispose d'un réseau extrêmement étendu dans l'industrie biopharmaceutique. Et Mirko Scherer, le nouveau directeur financier, a une grande expérience des introductions en bourse.

Cela suggère qu'une introduction en bourse dans un avenir proche ou un accord de licence avec Big Pharma pourrait également jouer un rôle dans les plans de Bergmann. "Au moins, nous avons maintenant la capacité de gestion qui nous permettrait de mener nous-mêmes l'essai d'approbation du marché pour l'adrecizumab. Tout le reste est ouvert. Mais clairement - nous nous préparons à être prêts à agir".

Pour Bergmann lui-même, cela signifierait alors aussi le très gros gain financier. "Oh vous savez, personnellement, l'argent ne m'intéresse pas tant que ça", lâche le scientifique et entrepreneur.

Il n'a aussi - probablement - tout simplement pas le temps de dépenser une fortune. "Je vous ai déjà parlé de mon nouveau projet ? La maladie d'Alzheimer est une autre histoire sans espoir sur laquelle tout le monde se brûle les doigts. Nous avons découvert qu'un trouble de la barrière hémato-encéphalique qui se développe lentement et une déficience d'une certaine enzyme en sont responsables. Ça s'appelle peptidylglycine α-amidating monooxygenase. Nous avons déjà mis au point un test sanguin et nous sommes maintenant à la recherche d'un médicament. C'est dans ce but que j'ai fondé PAM Theragnostics". ®

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// Comment investir dans Andreas Bergmann.

Il existe deux façons d'investir dans les activités entrepreneuriales d'Andreas Bergmann : directement ou par le biais d'un véhicule coté en bourse.

Dans le courant de l'année, Bergmann prévoit un tour de table pour Adrenomed, SphingoTec et 4TEEN4 Pharmaceuticals, auquel peuvent participer principalement les family offices. En guise de financement provisoire jusqu'à ce tour de table, les sociétés émettent actuellement des obligations convertibles avec un investissement minimum de 50 000 euros. Les conditions sont intéressantes. La convertible porte un intérêt de cinq pour cent par an et permet de participer au prochain tour de financement avec un rabais de 20 pour cent.

La deuxième option est l'achat d'actions de la société cotée en bourse DBI - Deutsche Biotech Innovativ AG. DBI a été fondée à l'origine par Bernd Wegener, Andreas Bergmann et Metod Miklus - le BAM de B.R.A.H.M.S. - pour créer un véhicule biotechnologique largement diversifié pour les investisseurs afin de lever des fonds pour le développement ultérieur des diverses idées du triumvirat.

Cependant, cela n'a pas vraiment fonctionné car les investisseurs intéressés ont préféré investir directement dans Adrenomed et certains autres projets n'ont pas progressé non plus. C'est pourquoi Wegener, Bergmann et Miklus détiennent encore aujourd'hui 97 % de DBI. La société elle-même détient une participation de 10,54 % dans Adrenomed. Elle détient 27,27 % d'Angiomed - une société qui développe des anticorps pour découpler les tumeurs de la circulation sanguine, 5,38 % de PAM Therapeutics et des parts de moins d'un pour cent dans 4TEEN4 Pharmaceuticals et SphingoTec. Actuellement, cependant, DBI est très valorisé avec une valeur de marché d'environ 90 millions d'euros.

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// "Nous vivons au pays des rêves."

"C'est fou", réfléchit le professeur Konrad Reinhart, président de la Fondation Sepsis, "à chaque arrêt de bus, il y a une éducation sur les maladies sexuellement transmissibles. Seulement sur la septicémie, personne ne sait. Pourtant, probablement en Allemagne, comme aux États-Unis, au moins 500 personnes pour 100 000 habitants sont touchées chaque année."

La mission de Reinhart est de changer cela. Avant tout, il s'agit d'éduquer les gens sur la maladie. "La septicémie peut toucher n'importe qui. Il s'agit de la première cause de décès évitable dans le monde. En Allemagne, 75 000 personnes meurent chaque année des suites d'une septicémie. Parmi eux, on compte plusieurs centaines de nouveau-nés, d'enfants et d'adolescents. Jusqu'à 75 % des survivants du sepsis souffrent de conséquences à long terme. 15000 à 20000 décès pourraient être évités simplement par un dépistage précoce, en le traitant comme une urgence et en suivant les règles d'hygiène et les recommandations de vaccination."

Selon Reinhart, le fait que notre société accepte simplement cela est un scandale. La Sepsis Foundation organise donc des campagnes, fait pression au niveau politique et veut obtenir que - comme par exemple dans l'État de New York - des informations sur les maladies infectieuses et la septicémie soient déjà fournies dans les écoles. "Seuls environ 20 % des infections surviennent dans le cadre d'un traitement hospitalier. 80 % arrivent déjà à l'hôpital avec une septicémie. C'est pourquoi le public doit connaître les premiers symptômes afin de pouvoir les faire examiner rapidement s'il soupçonne une infection - confusion, essoufflement, accélération du rythme cardiaque, fièvre, frissons, transpiration et peau moite."

Reinhart demande également que les hôpitaux soient tenus de prendre certaines mesures en cas de suspicion de septicémie - "faire immédiatement des hémocultures, donner des antibiotiques, donner des fluides". Cette seule mesure a permis de réduire la mortalité aux États-Unis de 30 à 20 % en cinq ans, a-t-il déclaré. L'affirmation, depuis des décennies, par les ministres de la santé de tous bords politiques, que "l'Allemagne a l'un des meilleurs systèmes de santé au monde" est l'un des mensonges fondamentaux de cette république. Actuellement, la septicémie n'apparaît même pas dans le rapport annuel fédéral sur la santé. Il a été mentionné pour la première fois par le Centre fédéral d'éducation pour la santé en 2021. Nous pensions avoir battu les maladies infectieuses. Maintenant ils nous rattrapent avec une vengeance. Nous devons faire quelque chose à ce sujet."

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Auteur : Klaus Meitinger

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