• Dr. Ludger Wess

Une vie insouciante avec les organes de donneurs.

TolerogenixX 1La technologie médicale. Les personnes ayant des organes de donneurs doivent être sur leurs gardes contre les maladies infectieuses tout au long de leur vie. Pour éviter que l'organe ne soit rejeté, leur système immunitaire doit être supprimé. Une infection peut être une condamnation à mort. Les entreprises de biotechnologie s'efforcent désormais de préserver les capacités du système immunitaire de ces patients.

En Allemagne, plusieurs milliers de personnes reçoivent chaque année des organes de donneurs - reins, foies, pancréas, poumons ou cœurs. Il y en a quelques dizaines en Europe, plusieurs centaines de milliers dans le monde. Ils ont tous le même problème après la transplantation.

"Chaque organe doit s'adapter immunologiquement afin qu'il ne soit pas immédiatement rejeté, c'est-à-dire détruit, par le système immunitaire du receveur", explique Matthias Schaier, co-fondateur et PDG de la société de biotechnologie TolerogenixX, basée à Heidelberg. Cependant, malgré tous les efforts des médecins pour trouver le plus grand nombre possible de caractéristiques correspondantes afin de déjouer le système immunitaire, chaque organe du donneur reste un intrus hostile pour le système de défense du receveur. C'est pourquoi le système immunitaire des receveurs d'organes doit être supprimé pour le reste de leur vie par un cocktail de médicaments. La conséquence : les personnes touchées sont particulièrement sensibles aux maladies infectieuses et aux tumeurs.

M. Schaier, spécialiste des maladies auto-immunes, travaille depuis un certain temps déjà à la recherche d'une solution à ce problème. Il y a quelques années, avec son collègue Christian Morath, spécialiste de la transplantation à l'université de Heidelberg et co-fondateur de la société, il a finalement mis au point une méthode élégante pour préparer le système immunitaire d'un receveur d'organe à l'organe du donneur de telle sorte que la réaction de rejet ne se produise pas. Cela n'a pas limité la capacité du système immunitaire à protéger l'organisme contre les maladies infectieuses et les tumeurs. Et la consommation de drogues aux nombreux effets secondaires a également été réduite de manière significative.

"Avant la transplantation, les cellules sanguines du donneur d'organes sont prélevées et traitées selon notre méthode brevetée", explique M. Schaier. "Cela peut être fait en un jour. Le receveur de l'organe reçoit les cellules traitées et est prêt pour la transplantation au bout d'une semaine.

"Un traitement après la transplantation est également envisageable", a déclaré M. Schaier, "par exemple chez les patients rejetés. Nous avons déjà testé la transplantation de cellules souches sur un patient et publié les résultats.

Toutefois, cela n'est possible que si l'on a encore accès aux cellules sanguines du donneur, c'est-à-dire si le donneur d'organe était un donneur vivant et qu'il est encore en vie.

Pour mettre cette technologie sur le marché, Schaier et Morath ont fondé TolerogenixX en 2016. M. Morath explique la procédure : "Les globules blancs du donneur d'organe sont traités avec de la mitomycine C, un antibiotique qui n'est actuellement utilisé que dans le cadre d'une thérapie anticancéreuse. Dans le processus, certains antigènes de surface sont régulés à la baisse, tandis que les gènes qui suppriment la défense immunitaire sont activés".

Les cellules traitées du donneur sont ensuite administrées au receveur par le biais d'une perfusion. "Ensuite, ils désactivent les cellules qui réagissent aux antigènes de surface étrangers par une réponse immunitaire", explique M. Morath. Cela crée effectivement une tolérance immunitaire envers l'organe du donneur.

TolerogenixX 2

Ce processus prend quelques jours et conduit le système immunitaire du receveur à ne plus reconnaître l'organe du donneur implanté comme étranger, mais à le considérer comme un tissu propre à l'organisme. La réaction de rejet est ainsi supprimée, tandis que la capacité du système immunitaire à reconnaître les agents pathogènes ou les tumeurs est maintenue.

La procédure a maintenant été testée dans un premier essai clinique sur dix patients qui ont reçu un rein dans le cadre d'un don vivant. Le résultat : la procédure s'est avérée sûre et bien tolérée et pendant la période d'observation - un an après la transplantation - aucun patient n'a eu de réaction de rejet. Aucun anticorps contre la transplantation n'a été trouvé non plus. Dans le même temps, les greffes ont parfaitement fonctionné.

Les spécialistes de la transplantation Sam Kant et Daniel C. Brennan de la Johns Hopkins School of Medicine, à Baltimore, ont qualifié les résultats d'"encourageants" dans une publication. Si les résultats pouvaient être confirmés par des études plus importantes, on verrait comment l'objectif initial de la transplantation devient une réalité : qu'elle passe du statut de traitement à celui de véritable remède", concluent-ils.

TolerogenixX prépare actuellement une étude plus vaste sur des patients. "Si tout va bien, nous commencerons cette étude à la fin de 2020, et si les résultats sont positifs, nous pourrions obtenir une approbation dite conditionnelle", a déclaré M. Schaier. Cette option a été introduite dans l'UE en 2005 afin de mettre plus rapidement à la disposition des patients de nouveaux médicaments présentant de grands avantages et dont ils ont un besoin urgent. Les conditions comprennent généralement l'obligation d'achever les études de la phase III et de mener des enquêtes complémentaires dans certains délais.

Schaier et Morath voient d'autres applications potentielles dans le traitement des maladies auto-immunes. La technologie de TolerogenixX pourrait également contribuer à rendre le système immunitaire tolérant aux auto-antigènes qui sont impliqués dans ces maladies. Plus précisément, TolerogenixX envisage une étude impliquant des patients souffrant de lupus érythémateux systémique, une maladie auto-immune inflammatoire chronique qui endommage les organes internes des personnes touchées.

Ainsi, il pourrait être possible à l'avenir de réaliser ce qui a été impossible pendant longtemps : contrôler le système immunitaire de manière ciblée sans le mettre hors service.

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Avez-vous eu de la chance ?

Rien qu'en Allemagne, il y avait environ 9000 personnes sur la liste d'attente pour un organe de donneur au 01.01.2020. Dans l'UE, plus de 150 000 personnes attendaient en 2018. La situation aux États-Unis n'est guère meilleure. Plus d'un tiers des personnes inscrites sur la liste d'attente meurent chaque année sans avoir reçu d'organe.

La xénotransplantation, qui consiste à transplanter des organes d'animaux à l'homme, est donc une idée de longue date. Si cela devait réussir, nous pourrions élever des animaux pour le prélèvement d'organes.

Aujourd'hui déjà, les personnes qui ont des valvules cardiaques non fonctionnelles reçoivent souvent des "valvules cardiaques biologiques", qui sont fabriquées à partir de valves aortiques de porcs ou de tissus péricardiques de bovins. Cependant, la transplantation d'organes entiers est plus difficile. Ceux des chimpanzés, nos plus proches parents dans le règne animal, sont trop petits et pas assez puissants. Les cœurs de porc sont physiologiquement plus adaptés. Ils ont une capacité de pompage suffisante, une taille adaptée, et le sang et le métabolisme des porcs présentent des caractéristiques similaires à celles des humains.

Cependant, il existe deux obstacles majeurs à l'utilisation d'organes de porc : premièrement, la réaction de rejet dite hyperaiguë, qui se produit quelques minutes ou quelques heures après la transplantation, et deuxièmement, le risque de transmission de virus.

Les rétrovirus porcins (PERV - porcine endogenous retrovirus) sont particulièrement problématiques. Ceux-ci sont intégrés dans le génome des animaux comme une sorte de "dormeur" et sont donc également hérités par la progéniture. Dans certaines circonstances, ils peuvent redevenir actifs et provoquer des maladies.

Le deuxième problème est la tolérance immunitaire. Chez les mammifères, les antigènes dits de surface se trouvent à la surface de toutes les cellules. Elles varient d'une espèce à l'autre et, au sein d'une même espèce, d'un individu à l'autre. Ils aident le système immunitaire à reconnaître les cellules saines de l'organisme. Si le schéma ne correspond pas à la norme connue du système immunitaire, la cellule en question est éliminée par le système immunitaire. Les porcs possèdent des antigènes de surface qui n'existent pas du tout chez l'homme. Si ces derniers peuvent être prélevés chimiquement sur les tissus des valves cardiaques, cela n'est pas possible avec les organes. Ils provoquent une réaction de rejet hyperactive, qui ne peut être contrôlée même avec des médicaments.

La société de biotechnologie américaine eGenesis travaille sur ces deux problèmes. En 2013, Luhan Yang, alors âgé de 27 ans et étudiant à Harvard, a co-écrit une étude qui a montré que les gènes des mammifères peuvent être retirés ou modifiés. Yang, qui avait déjà été une sorte de bio-superstar dans son pays d'origine, la Chine, lorsqu'elle était lycéenne, n'a eu aucun mal à convaincre l'église Geogre, bio-ingénieur de renommée mondiale, que cela permettrait de résoudre le problème du virus dans les organes de porc. Ensemble, ils ont fondé eGenesis.

Le projet a également fasciné les investisseurs, c'est pourquoi la société a commencé ses activités à Cambridge en février 2015. Dès le mois de novembre, les scientifiques ont pu publier une sensation : Ils avaient réussi à désactiver tous les PERV dans les cellules de porc. Cependant, il ne s'agissait au départ que d'une seule ligne téléphonique, informe Carmel. "Nous voulions".

Deux ans plus tard, la société a pu élever un porc entier sans rétrovirus endogène à partir d'une lignée cellulaire traitée de cette manière. Depuis lors, nous avons des porcs dans lesquels les 62 copies des 25 PERV sont inactives. Le premier a été nommé Laika, d'après le chien qui, en 1957, a été la première créature vivante à être placée délibérément en orbite autour de la terre. eGenesis travaille actuellement à minimiser les réactions de rejet. À cette fin, des gènes humains seront introduits dans le génome des porcs pour rendre les tissus des organes plus compatibles avec le système immunitaire et réduire le risque de formation de caillots sanguins.

Si ce travail fonctionne également - bien qu'il n'y ait actuellement aucun calendrier pour cela - il n'y aurait plus de pénurie d'organes de donneurs à l'avenir.

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Auteur : Dr. Ludger Wess