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  • Dr. Ludger Weß

Modification ingénieuse du plan de construction

(Temps de lecture: 7 - 14 minutes)

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Révision du génome. Après un demi-siècle de recherche en biologie moléculaire, les scientifiques peuvent désormais intervenir de manière précise et ciblée sur le matériel génétique des plantes, des animaux et des humains. Qu'est-ce que cela signifie pour l'industrie biotechnologique ? Et quels sont les avantages pour les investisseurs ?

"La biotechnologie va révolutionner notre monde." De tels titres pourraient être lus par les investisseurs dans les années 1980. Fin des années 1990. Autour de l'année 2010, à intervalles réguliers, il y a eu des hypes et des promesses exagérées dans le domaine de la biotechnologie : Thérapie génique, décodage du génome humain, thérapie par cellules souches. Bientôt, disait-on dans tous les cas, de nombreuses maladies deviendront guérissables.

Aujourd'hui, des espoirs similaires sont associés à l'abréviation cryptique CRISPR/Cas. Pour vaincre la mort, faire mesurer les gens sont les visions associées aux "ciseaux génétiques". Et les investisseurs sentent le prochain gros truc.

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Dans la plupart des cas, les choses ne sont pas allées aussi vite que nous l'avions espéré. Néanmoins, au fil des décennies, la biotechnologie a obtenu des résultats médicaux et économiques remarquables. Les bactéries génétiquement modifiées produisent des médicaments tels que des anticorps, de l'insuline ou d'autres hormones comme organismes de production depuis quatre décennies. Les procédés biotechnologiques ont révolutionné le développement des vaccins, des vitamines, des acides aminés, des colorants ou des compléments alimentaires. Les plantes génétiquement modifiées peuvent se défendre contre les ravageurs sans nuire aux organismes utiles - leur culture a rendu superflue l'utilisation de plusieurs millions de tonnes d'insecticides.

La thérapie génique progresse également. Les premières maladies telles que l'immunodéficience combinée sévère (SCID), la drépanocytose et probablement aussi l'hémophilie peuvent être guéries par ces méthodes. Enfin, la biologie moléculaire a en effet permis de grands progrès dans la compréhension, le diagnostic et le traitement d'innombrables maladies.

Les investisseurs ayant une perspective à long terme ont pu en bénéficier massivement. Ceux qui n'ont investi que 4000 dollars dans les actions d'Amgen en 1998 sont maintenant assis sur un compte de dépôt d'un million de dollars.

D'autres fabricants de médicaments tels que Biogen Idec, Celgene, Medivation et Questcore ont également multiplié le capital de leurs investisseurs. Les entreprises impliquées dans l'"infrastructure" de la biotechnologie ont connu un succès similaire. Les actions d'Illumina, qui fabrique des équipements de séquençage génétique, ont augmenté de plus de 3900 % au cours des dix dernières années.

Le revers de la médaille : Les fluctuations de prix dans ce secteur sont énormes. Le cours de l'action Amgen est passé d'un plus haut de 84 euros en septembre 2001 à 26 euros en mars 2008, avant de décoller.

Seules trois technologies ont été et sont toujours essentielles au succès des entreprises modèles : Le premier permet aux biotechnologistes de déterminer la séquence des éléments constitutifs de l'ADN du matériel génétique et donc de lire l'information génétique. Le deuxième permet de répliquer (cloner) l'ADN et le troisième permet de transférer l'information génétique d'un organisme aux cellules d'un autre organisme de manière à ce qu'elle puisse y être utilisée.

Les deux premières méthodes sont aujourd'hui largement utilisées et économiquement largement épuisées. Elles ne peuvent être qu'accélérées et/ou miniaturisées et conduisent au "laboratoire sur puce". L'information génétique des agents pathogènes, par exemple, peut ainsi être lue directement au chevet du patient afin de trouver la thérapie la plus efficace.

La troisième, par contre, n'était guère applicable sur le plan médical jusqu'à il y a quelques années. Pendant longtemps, le nouveau matériel génétique n'a pu être intégré dans l'organisme récepteur que par hasard après transmission. Cette méthode était coûteuse et risquée. Comment s'assurer que le gène a été intégré à un moment où non seulement il fonctionnait de manière fiable, mais qu'il ne causait pas d'effets indésirables, ni même de dommages ? Souvent, des gènes auxiliaires ont dû être transférés, ce qui a compliqué davantage la technologie.

Il y a quelques années, deux femmes, la microbiologiste française Emmanuelle Charpentier et la biochimiste américaine Jennifer Doudna, ont fait une découverte révolutionnaire. Les bactéries utilisent un mécanisme spécifique pour couper spécifiquement le matériel génétique des virus à des sites précisément prédéterminés (et seulement là).

Charpentier et Doudna ont reconnu en 2012 que le système CRISPR/Cas est adapté à la recherche et à la médecine en tant que ciseaux génétiques universellement applicables (explication détaillée, page 82). Pour la première fois, il est possible de couper du matériel génétique à un point défini avec précision et d'apporter des modifications ciblées à cette interface. Cela peut être la désactivation d'un gène. Un ou plusieurs nouveaux gènes peuvent également être insérés à l'interface. La méthode est similaire à la fonction de recherche/remplacement d'un traitement de texte et peut maintenant être appliquée à plusieurs gènes simultanément.

Le troisième pionnier du CRISPR est Feng Zhang, qui a réussi à étendre la méthode à l'ARN produit dans des cellules humaines, animales et végétales afin de transporter l'information génétique de la mémoire du noyau cellulaire pour qu'elle puisse être utilisée par la machine cellulaire. Cela permet de modifier temporairement le programme génétique d'une cellule.

Grâce à cette technologie, les chercheurs ont déjà guéri des souris de l'atrophie musculaire héréditaire et de la SLA, rendu les cellules humaines immunisées contre le virus du sida, immunisé d'innombrables plantes contre les ravageurs et les singes génétiquement modifiés et les embryons humains. En Chine, les premières études sur des patients cancéreux ont déjà commencé. Il n'est donc pas étonnant que les trois hommes soient devenus des superstars de la science, qu'ils aient reçu de nombreux prix et qu'ils soient considérés comme des candidats pour le prix Nobel.

En novembre 2014, la star hollywoodienne Cameron Diaz et le patron de Twitter Dick Costolo ont remis à Charpentier et Doudna le "Breakthrough Prize in Life Sciences", doté de 2,4 millions d'euros. Pour la revue "MIT Technology Review", CRISPR/Cas est déjà la découverte biotechnologique la plus importante du siècle. Les optimistes estiment le potentiel de vente de la technologie à quatre à dix milliards de dollars en 2025.

Ces perspectives stimulent également l'imagination des investisseurs. Mais la question est : sont-elles réalistes ? Et quelles entreprises en bénéficieront réellement ? Bien sûr, les trois chercheurs sont impliqués avec leurs brevets dans les leaders du marché dans ce domaine. Charpentier a co-fondé CRISPR Therapeutics, Doudna les sociétés Caribou Biosciences et Intellia Therapeutics. Avec Zhang, elle est également impliquée dans Editas Medicine.

Caribou a été fondé par Doudna en 2011 à Berkeley, USA. La société a levé plus de 40 millions de dollars en capital-risque et se considère comme un développeur de technologies. Elle se concentre sur la médecine vétérinaire ainsi que sur les applications industrielles et agricoles et travaille notamment avec Novartis.

Intellia Therapeutics a été fondée à Cambridge, USA, en 2014 comme spin-off pour le traitement des maladies génétiques chez l'homme. Bien que Caribou soit toujours financé exclusivement par du capital de risque et des revenus, Intellia a d'abord réuni 85 millions de dollars auprès de sociétés de capital de risque, puis est entré en bourse en mai 2016. En collaboration avec Novartis, la société prévoit d'utiliser la technologie CRISPR pour améliorer les cellules immunitaires des patients atteints de cancer à l'extérieur du corps contre les tumeurs, puis de les rendre aux patients.

Editas, également fondée à Cambridge (Massachusetts) en 2013, a reçu 163 millions de dollars de capital-risqueurs avant d'être cotée au Nasdaq pour la première fois en février 2016. En plus de Doudna, Zhang détient également une participation dans cette société. Editas collabore avec Adverum Biotechnologies, Allergan et Juno Therapeutics.

Enfin, CRISPR Therapeutics a été cofondée par Charpentier à Bâle en avril 2014 et a levé 127 millions de dollars en capital-risque avant d'être cotée à la Bourse suisse en avril 2017 ; ses principaux actionnaires sont Bayer, GlaxoSmithKline, Vertex et Celgene. La société développe des thérapies pour les maladies génétiques.

Depuis l'introduction en bourse, les titres ont généralement apporté à leurs investisseurs des gains de cours. Cependant, les fluctuations ont été énormes (encadré en bas à gauche). Combien de fantaisie est dans ces titres aujourd'hui, ein Blick montre sur la valeur marchande. Sur le marché boursier aujourd'hui, les trois fleurons sont valorisés avec les dollars vier Milliarden - bien qu'aucune des trois sociétés ne génère de revenus à l'exception des fonds versés par les partenaires pharmaceutiques pour les licences, la recherche et l'atteinte de jalons contractuels (" paiements d'étape ").

Mario Linimeier, l'un des directeurs généraux de la boutique de fonds Medical Strategy, qui observe le secteur depuis longtemps, considère néanmoins que les actions présentent un intérêt à long terme : "La technologie d'édition du génome a un potentiel perturbateur. Der la technologie est face à un très grand avenir." L'intérêt des grands laboratoires pharmaceutiques aura également un effet positif sur l'évolution du cours de l'action à plusieurs reprises.

Le problème fondamental demeure qu'aucune des sociétés n'a réalisé d'étude clinique à ce jour. Les scientifiques s'accordent à dire que CRISPR/Cas est un outil fantastique pour la recherche : très rapide, modulaire et peu coûteux. Les "ingrédients" nécessaires à une expérience CRISPR/Cas peuvent être obtenus pour moins de 100 dollars. Ils ne sont pas d'accord sur la question de savoir si la technologie est réellement adaptée à des fins thérapeutiques. De nombreux experts s'inquiètent encore de l'exactitude de la méthode. De plus, pour certains, elle ne semble pas assez évolutive pour des applications industrielles parce que le nombre de cellules modifiées avec succès par expérience est trop faible.

Un deuxième point essentiel est la question non résolue des brevets. De tels litiges sont très répandus dans l'industrie de la biotechnologie et mènent rarement à des gagnants clairs. Grâce à un brevet exceptionnellement large, la société américaine Affymetrix a réussi à plusieurs reprises à bloquer ses concurrents et donc à progresser.

Le différend de brevet de longue date concernant deux autres inventions biotechnologiques importantes - les anticorps humanisés et l'interférence de l'ARN - s'est terminé par un règlement. Il est donc impossible de prédire qui, parmi les "quatre grands", sera en mesure d'utiliser quelles parties de la technologie et à quelles fins commerciales.

Le culte des étoiles autour des inventeurs de la méthode CRISPR/Cas a conduit les entreprises qui utilisent d'autres méthodes plus complexes d'édition du génome à être moins au centre de l'attention. Ils travaillent avec des méthodes qui ne sont pas controversées en vertu du droit des brevets, comme la nucléase du doigt de zinc ou TALEN. TALEN, la "nucléase effectrice de type activateur de transcription", est une enzyme qui reconnaît et découpe également des séquences spécifiques de l'ADN. Les nucléases du doigt de zinc sont des enzymes produites artificiellement qui peuvent s'amarrer à certains sites du génome et y couper l'ADN. Son nom est dérivé d'une structure en forme de doigt dans laquelle un atome de zinc est incrusté. Ils peuvent être construits pour reconnaître une séquence d'ADN spécifique. Ils peuvent également être utilisés pour découper un génome complexe à un point spécifique et insérer du nouveau matériel génétique de manière ciblée. Cependant, leur production est plus complexe et plus coûteuse que l'utilisation du système CRISPR/Cas. L'inconvénient le plus grave est que la production d'enzymes est complexe et donc longue et coûteuse.

Néanmoins, Sangamo Therapeutics, qui se concentre sur les nucléases du doigt de zinc, a été le préféré de nombreux investisseurs au cours des 18 derniers mois. Le cours de l'action a plus que quadruplé depuis lors. "Le catalyseur a été un partenariat avec Pfizer pour développer conjointement des traitements pour l'hémophilie héréditaire et la SLA, un partenariat avec Gilead Sciences pour développer des approches pour le traitement du cancer et les premières données positives d'un essai clinique chez des patients atteints du syndrome de Hunter, explique Linimeier.

Il est également vrai pour TALEN que la production de l'enzyme est complexe et coûteuse. Cependant, de nombreux chercheurs considèrent qu'il est mieux adapté à un usage thérapeutique en raison de sa précision. Cependant, à l'heure actuelle, aucune entreprise n'utilise TALEN comme seul outil thérapeutique. Cellectis, qui est cotée au Nasdaq, utilise cette méthode parce que le nombre de cellules modifiées avec succès est beaucoup plus élevé que pour toute autre technologie. Par exemple, l'entreprise utilise une lignée cellulaire modifiée par TALEN pour combattre une forme spécifique de leucémie. Les premières études cliniques menées conjointement avec Pfizer et Servier ont démontré l'innocuité de l'application.

Bluebird Bio, également cotée en bourse, utilise une modification de la technologie TALEN comme méthode de traitement des maladies héréditaires et du cancer ; cependant, aucune étude clinique n'a encore été réalisée avec TALEN.

Malgré ses avantages évidents, CRISPR/Cas a largement remplacé TALEN. La société Addgene, qui vend aux chercheurs des kits - des emballages complets contenant les ingrédients des deux technologies - rapporte qu'elle a vendu un nombre record de 2800 kits TALEN en 2013, mais que la demande a diminué régulièrement depuis lors. Il en va de même pour les kits de doigts en zinc. En comparaison, Addgene a vendu plus de 20000 kits CRISPR en 2015.

La méthode qui prévaudra en fin de compte n'est donc pas encore arrêtée. Mais une chose est déjà claire aujourd'hui : la technologie de l'édition du génome va révolutionner notre monde.

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Vérification du concept - qu'est-ce que CRISPR/Cas exactement ?

Les bactéries sont régulièrement infectées par des virus. Ils se défendent en découpant certaines parties du matériel génétique des virus et en les rendant inefficaces. Si les bactéries ont survécu avec succès à une infection virale, les segments du gène du virus sont stockés dans une sorte de conteneur directement dans le matériel génétique des bactéries.

Cette armoire d'alimentation se compose de groupes (clusters) de courtes sections d'ADN qui peuvent être lues en avant et en arrière (palindromes) et sont répétées plusieurs fois ("répétitions"). Les morceaux du génome viral sont disposés dans des espaces réguliers (ils sont régulièrement espacés). L'abréviation cryptique CRISPR signifie donc des répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées.

Cette partie du mécanisme sert, pour ainsi dire, de mémoire immunitaire de la bactérie. La région CRISPR avec les empreintes digitales des virus peut être lue si nécessaire et réécrite en ARN - une sorte de copie de travail de l'information génétique. Cet ARN forme une structure en boucle très caractéristique à laquelle le profil du virus est finalement attaché.

C'est là que l'élément passionnant de la recherche et de la médecine entre en jeu. L'enzyme Cas, un autre élément du système immunitaire bactérien, reconnaît cette structure de boucle et s'y accoste. L'extrémité libre de l'ARN - le profil du virus - ainsi que le Cas qui y est attaché, sont attachés aux gènes du virus qui ont pénétré la bactérie pendant une nouvelle infection.

L'extrémité de l'ARN avec les informations sur le virus de l'enzyme Cas sert donc de chien renifleur, pour ainsi dire, qui guide l'enzyme exactement au bon endroit. Là, l'enzyme Cas découpe le site pré-dessiné par l'ARN. La désignation habituelle de CRISPR/Cas comme "ciseaux à gènes" est donc très appropriée.

Les chercheurs et les médecins peuvent utiliser l'enzyme Cas pour apporter des changements ciblés au matériel génétique des plantes, des animaux et des humains. En attachant un ARN correspondant à une boucle CRISPR, la protéine Cas peut être dirigée vers n'importe quel site du génome pour couper l'ADN.

Dans la nature, des fragments d'ADN aléatoires sont insérés au site de coupe. La région en question, qui provient d'un virus, n'est alors plus fonctionnelle. Avec CRISPR/Cas, les gènes individuels peuvent être spécifiquement désactivés de la même manière. Le changement est alors impossible à distinguer d'une mutation naturelle. Mais il est également possible d'ajouter quelque chose de nouveau avec CRIPR/Cas : Si des fragments d'ADN dont les extrémités correspondent à l'interface sont ajoutés pendant le traitement, ils s'insèrent très précisément dans la position précisément identifiable. De cette façon, des segments de gènes peuvent être spécifiquement échangés ou insérés à des positions définies dans le génome.

La méthode CRISPR/Cas n'est qu'une des possibilités de ce qu'on appelle l'édition du génome, qui inclut également des méthodes telles que TALEN, la nucléase du doigt de zinc et autres. Leur caractéristique commune : contrairement au génie génétique classique, le lieu du changement peut être contrôlé avec précision. CRISPR/Cas est la plus élégante, la moins chère et la plus simple de toutes ces méthodes. Il est donc également utilisé par les universités et les instituts de recherche dans les pays où les budgets de recherche ne sont pas importants.

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Auteur : Dr. Ludger Weß

 

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