• Dr. Ludger Weß

Arrêtez ! Arrêtez ! Arrêtez !

066 Biotec Soluventis 1 487689970Technologie médicale. Que se passerait-il s'il y avait un moyen d'arrêter les processus de la maladie directement dans les cellules individuelles et de mettre ainsi fin à la souffrance ? Les chercheurs de la nouvelle société Soluventis Nanotherapeutics de Bochum ont une idée.

Souvent, c'est une découverte fortuite qui déclenche une révolution médicale. Il y a 90 ans, le microbiologiste anglais Alexander Fleming a remarqué qu'aucune bactérie ne se développait dans ses boîtes de Pétri près des colonies de moisissures. Il a tronqué, a poursuivi ses recherches et a trouvé la pénicilline qui empêchait la bactérie de se développer. L'ère des antibiotiques a commencé - une percée dans la médecine moderne.

Une découverte accidentelle similaire a irrité Sören Schreiber, professeur de médecine à Bochum, lorsqu'il a fait des expériences avec des substituts sanguins. De nombreux médecins y travaillent - leur objectif est de pouvoir se passer de réserves de sang en médecine de transplantation en cas d'accident, de catastrophe ou pour soigner des organes prélevés pour la transplantation.

Comme beaucoup de ses collègues, Schreiber a enquêté sur les hydrocarbures perfluorés. Ces composés sont chimiquement très inertes, mais peuvent - comme le fer dans nos globules rouges - se lier physiquement et transporter l'oxygène. "Pendant les expériences, j'ai remarqué que dans les mélanges de perfluorocarbures, d'autres composants disparaissaient régulièrement pour ne plus jamais être revus. Nous les avions admis nous-mêmes, mais soudain ils n'étaient plus détectables." Que s'est-il passé ?

Schreiber et son groupe de recherche sont allés au fond des choses et ont découvert que les substances apparemment manquantes étaient toujours là. "Cependant, ils étaient si fermement liés au perfluorocarbone qu'ils ne pouvaient plus être trouvés avec les méthodes analytiques habituelles."

Sur nächsten Schritt, les scientifiques ont rassemblé les perfluorocarbures et tous les groupes possibles de substances. Ils ont reconnu qu'il était même possible de lier des molécules relativement grandes comme les peptides. Mais c'est devenu très intéressant lorsque les scientifiques ont mis en jeu l'acide ribonucléique, l'ARN en abrégé. "Les molécules d'ARN pourraient aussi être liées à une certaine longueur d'acide perfluorocarboxylique."

C'est ce qui a fait que Schreiber s'est levé et a remarqué. Les molécules d'ARN jouent un rôle remarquable dans l'organisme, non seulement dans la production de protéines, mais aussi dans la régulation de l'activité génétique des cellules. On sait depuis longtemps que les gènes de notre noyau cellulaire sont copiés dans l'ARN, qui migre ensuite sous forme de botine (messager ou ARNm) du noyau cellulaire vers l'intérieur cellulaire. Là, il est traité par une machinerie compliquée qui le suit et convertit l'information codée en protéines. Selon le codage, différents acides aminés sont assemblés les uns après les autres pour former une grande chaîne - une nouvelle protéine est produite.

Ce qui est relativement nouveau, c'est de savoir que ce processus peut aussi être interrompu lorsqu'un petit morceau d'ARN se fixe à la molécule d'ARNm monocaténaire. Pour ce faire, la pièce doit être complémentaire d'une courte section de l'ARNm, c'est-à-dire avoir un code image miroir, pour ainsi dire.

Le MicroRNA court adhère alors et agit comme une plaquette de frein. L'ensemble de la machine s'arrête brusquement. Le message ne peut plus être lu et l'ARNm est digéré par la cellule. "Cela arrive tout le temps dans les cellules ", explique le médecin Désirée Garten, qui travaille avec Schreiber depuis un certain temps déjà. "C'est un mécanisme naturel de régulation des gènes qui fait que la cellule interrompt un programme génétique en cours."

Les scientifiques appellent cette interaction interférence ARN. Par exemple, elle joue un rôle dans la défense contre les maladies virales. Le corps bloque la lecture des gènes du virus et empêche ainsi les virus de s'emparer de la cellule. Mais il module aussi les processus métaboliques normaux. Les petites molécules d'ARN qui peuvent "ralentir" un ARNm sont donc appelées siRNA - ARN interférent court. Les chercheurs qui ont découvert ce mécanisme ont reçu le prix Nobel de médecine en 2006.

"Avec le siRNA, nous disposerions d'une toute nouvelle classe de médicaments si l'interférence de l'ARN pouvait être appliquée spécifiquement de l'extérieur ", a déclaré M. Schreiber en soulignant le potentiel : " En ajoutant simplement un siRNA qui se fixe à un ARNm non désiré, les processus pathologiques, en particulier le cancer, pourraient être interrompus de manière très élégante. siRNA pourrait empêcher la progression de nombreuses maladies chroniques.

Les écrivains et les jardiniers ne sont pas les premiers à penser à une telle option thérapeutique. Jusqu'à présent, cependant, il y a eu un problème majeur : les petits fragments d'ARN sont instables. Ils ne peuvent pas être administrés sous forme de comprimés ou dans le sang. Ils doivent être stabilisés ou conditionnés. Ou les deux. La stabilisation par des modifications chimiques, cependant, influence l'efficacité.

Les expériences d'emballage - l'ARN est enfermé dans de minuscules gouttelettes - ont échoué jusqu'à présent parce que ces gouttelettes ne pénètrent pas assez bien dans la paroi dense des vaisseaux sanguins avec les cellules endothéliales. La plus grande partie atterrit dans le foie, l'organe de désintoxication du corps, et est détruite.

Les perfluorocarbures pourraient résoudre ce problème. Peut-être, pensaient les médecins, seraient-ils la clé d'un transport efficace de l'ARN thérapeutique dans les cellules. Lorsque leurs premières tentatives ont été couronnées de succès, ils ont décidé de créer une entreprise en 2009.

En 2011, ils ont trouvé deux investisseurs avec Mey Capital Matrix et début 2018 avec Global Source Ventures (dans le numéro 04/2012, Private wealth avait fait état des ambitions de Gerhard Mey, copropriétaire de Webasto dans le domaine des technologies médicales). Avec un financement d'amorçage d'un petit million d'euros, les deux ont permis de poursuivre le développement de leur technologie. Schreiber est maintenant en charge de la recherche de l'entreprise, Garten est responsable de la recherche et du développement.

L'équipe, qui compte maintenant cinq employés, a beaucoup accompli depuis lors. "Nous pouvons maintenant démontrer que nos nanoparticules à base de perfluorocarbures peuvent passer à travers l'endothélium ", dit Schreiber. "L'ARN est si bien conditionné qu'il n'est ni dégradé ni reconnu par le système immunitaire. Une fois que nos nanoporteurs ont quitté la circulation sanguine - cela ne prend que quelques minutes - ils se lient à certaines structures à la surface des cellules cibles. Cela déclenche un processus dans lequel elles sont absorbées par les cellules. La coque est digérée et l'ARN est libéré. Le perfluorocarbone lui-même est dissous sous forme de gaz et simplement expiré."

066 Biotec Soluventis 2 siRNA Interference explanation

"Nous pouvons aller n'importe où avec elle - dans les cellules tumorales, les métastases, les régions enflammées ou infectées, etc. "Et surtout, la concentration des ingrédients actifs est presque la même dans tous les organes, y compris le foie." Cela ouvre des possibilités d'application dont la recherche et la médecine ont jusqu'à présent rêvé.

Ce serait une révolution. Auparavant, la recherche pharmaceutique ne considérait que les protéines impliquées dans les processus pathologiques comme des protéines structurelles ou des enzymes. Elle cherchait des substances qui pourraient bloquer ou activer ces molécules. Cependant, cela s'est souvent avéré difficile et parfois impossible. Dans de nombreux cas, il y avait aussi des effets qui dépassaient la marque, causaient des effets secondaires ou étaient insuffisants.

Le siRNA permet aux médecins de désactiver n'importe quelle protéine dont le schéma directeur est connu. L'endroit où il est situé, la complexité de sa structure et son fonctionnement n'ont pas d'importance. "Cela nous permet de nous aventurer dans des structures cibles qui étaient auparavant totalement inaccessibles, temporaires ou inadaptées aux médicaments conventionnels ", explique M. Schreiber. "Par exemple, les oncogènes au début d'une cascade d'événements à la fin desquels une cellule se transforme en cellule cancéreuse sont attrayants.

Les chercheurs ont depuis démontré que l'idée fonctionne chez les animaux atteints d'un cancer. "Dans deux autres candidats, nous avons trouvé une efficacité thérapeutique dans le cancer colorectal et le cancer du pancréas et nous avons également pu démontrer que nos nanoparticules, dont l'ARN, sont bien tolérées ", explique Schreiber.

Les tests ont montré que les animaux pouvaient recevoir jusqu'à un gramme de nanoporteuse par kilogramme de poids corporel pendant sept jours sans effets secondaires graves. "C'est beaucoup plus que la dose qu'on va administrer aux malades plus tard. Mais cela montre que nos nanoporteurs sont en sécurité. Ils sont composés sans exception de composants qui sont utilisés depuis longtemps en médecine."

Dans le cancer du pancréas, l'association de siRNA et de nanoparticules de Soluventis s'est révélée encore plus efficace que le traitement standard avec l'agent chimiothérapeutique gemcitabine. "80 pour cent des animaux étaient exempts de métastases après le traitement ", dit Garten. "Personne n'a jamais été capable de faire ça avant."

La science a maintenant identifié au moins 9000 nouvelles structures cibles qui peuvent être traitées avec le siRNA. Avec autant de possibilités, il est maintenant important pour Soluventis de trouver la bonne stratégie commerciale et de ne pas s'enliser.

066 Biotec Soluventis 3 Nanocarrier scheme

"Nous poursuivons un double modèle économique ", explique Edvin Munk, qui a récemment repris la direction de Soluventis Nanotherapeutics. "D'une part, nous voulons exploiter le potentiel de la technologie avec nos propres structures cibles prometteuses dans certaines indications oncologiques. D'autre part, nous voulons conclure des accords de licence avec des sociétés pharmaceutiques. Ils peuvent emballer leurs candidats-médicaments dans nos nanoporteurs et les administrer avec succès."

L'entreprise a d'abord commencé avec trois de ses propres produits candidats. Elles visent des objectifs qui n'ont pas encore été atteints. "Le premier projet porte sur un cancer très rare : le sarcome d'Ewing, une forme de cancer des os qui touche principalement les enfants et qui est causé par une altération génétique spécifique. Die que nous voulons désactiver spécifiquement. Si nous pouvons démontrer l'efficacité chez l'homme, l'approche thérapeutique peut également être transférée aux patients atteints d'un cancer de la prostate. Denn, où environ la moitié des personnes affectées ont un mécanisme qui est aussi parfaitement adapté à la thérapie par siRNA."

Environ 600 à 800 personnes, principalement des enfants, souffrent du sarcome d'Ewing chaque année aux Etats-Unis. Si l'étude réussit, l'entreprise peut espérer recevoir un Pediatric Voucher aux Etats-Unis, un bon délivré par la FDA si un médicament innovant pour le traitement des maladies infantiles a été développé. Elle permet des conditions plus favorables pour les essais cliniques portant sur des indications et des médicaments complètement différents, mais elle peut également être vendue. "Un tel bon est négocié à des prix compris entre 50 et 350 millions de dollars ", explique M. Schreiber. "Il nous aiderait à mener des essais cliniques sur un autre produit ou à continuer à financer l'entreprise."

Soluventis a déjà identifié plusieurs autres structures cibles prometteuses pour le développement clinique de produits. Cependant, comme l'entreprise ne peut pas utiliser toutes les cibles elle-même, elle veut aussi commercialiser certaines de ces découvertes.

La société est actuellement à la recherche d'investisseurs privés qui contribueront à hauteur de 15 millions d'euros pour développer la technologie et démarrer un premier essai clinique chez des patients atteints du sarcome d'Ewing. "Si cela réussit, explique M. Schreiber, nous aurions montré pour la première fois que le siRNA est en fait adapté à une nouvelle classe de médicaments.

Cela pourrait libérer le potentiel inexploité d'une technologie qui permet de traiter de nombreuses maladies pour lesquelles la médecine a actuellement les mains liées. ®

Auteur : Dr. Ludger Weß

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