Edición de genomas. Tras medio siglo de investigación en biología molecular, los científicos pueden ahora realizar intervenciones precisas y específicas en el material genético de plantas, animales y seres humanos. ¿Qué significa esto para la industria biotecnológica? ¿Y cómo se benefician los inversores?

"La biotecnología revolucionará nuestro mundo". Estos titulares podrían ser leídos por los inversores en los años ochenta. Finales de los 90. A intervalos regulares ha habido hipotesis y promesas exageradas en el campo de la biotecnología: Terapia génica, decodificación del genoma humano, terapia con células madre. Pronto, se dijo que en todos los casos, numerosas enfermedades se curarían.

Hoy en día, esperanzas similares están asociadas con la abreviatura críptica CRISPR/Cas. Vencer a la muerte, hacer que la gente mida son las visiones asociadas a las "tijeras genéticas". Y los inversores huelen la próxima gran cosa.

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En la mayoría de los casos, las cosas no fueron tan rápido como esperábamos. Sin embargo, a lo largo de las décadas, la biotecnología ha logrado resultados médicos y económicos decisivos. Las bacterias genéticamente modificadas han estado produciendo medicamentos como anticuerpos, insulina u otras hormonas como organismos de producción durante cuatro décadas. Los procesos biotecnológicos han revolucionado el desarrollo de vacunas, vitaminas, aminoácidos, colorantes o suplementos dietéticos. Las plantas modificadas genéticamente pueden defenderse de las plagas sin dañar a los organismos beneficiosos; su cultivo ha hecho superfluo el uso de varios millones de toneladas de insecticidas.

La terapia génica también está progresando. Las primeras enfermedades como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), la anemia drepanocítica y probablemente también la hemofilia pueden curarse con estos métodos. Por último, la biología molecular ha permitido realizar grandes progresos en la comprensión, el diagnóstico y el tratamiento de innumerables enfermedades.

Los inversores con una perspectiva a largo plazo pudieron beneficiarse enormemente de ello. Aquellos que invirtieron sólo 4000 dólares en acciones de Amgen en 1998 están ahora sentados en una cuenta de depósito de un millón de dólares.

Otros fabricantes de medicamentos como Biogen Idec, Celgene, Medivation y Questcore también multiplicaron el capital de sus inversores. Igualmente exitosas fueron las empresas involucradas en la "infraestructura" de la biotecnología. Las acciones de Illumina, que fabrica equipos de secuenciación genética, han aumentado en más de 3900 por ciento en los últimos diez años.

La otra cara de la moneda: las fluctuaciones de precios en este sector son enormes. El precio de las acciones de Amgen bajó de un máximo de 84 euros en septiembre de 2001 a 26 euros en marzo de 2008, antes de despegar.

Sólo tres tecnologías fueron y son fundamentales para el éxito de las empresas modelo: La primera permite a los biotecnólogos determinar la secuencia de los bloques de construcción del ADN del material genético y así leer la información genética. El segundo permite que el ADN sea replicado (clonado), y el tercero permite que la información genética de un organismo sea transferida a las células de otro de tal manera que pueda ser utilizada allí.

Los dos primeros métodos se utilizan ahora de forma generalizada y se han agotado en gran medida desde el punto de vista económico. Sólo pueden acelerarse y/o miniaturizarse y conducir al "laboratorio en el chip". La información genética de los patógenos, por ejemplo, puede ser leída directamente al lado de la cama para encontrar la terapia más efectiva.

El tercero, por otro lado, era poco aplicable desde el punto de vista médico hasta hace unos años. Durante mucho tiempo, el nuevo material genético sólo podía integrarse en el organismo receptor por casualidad tras la transmisión. Este método de escopeta era costoso y arriesgado. ¿Cómo se podía garantizar que el gen se integrara en un punto en el que no sólo funcionara de forma fiable, sino que además no causara efectos no deseados o incluso daños? A menudo había que transferir genes auxiliares, lo que complicaba aún más la tecnología.

Hace unos años, dos mujeres, la microbióloga francesa Emmanuelle Charpentier y la bioquímica estadounidense Jennifer Doudna, hicieron un descubrimiento revolucionario. Las bacterias utilizan un mecanismo específico para cortar específicamente el material genético de los virus en sitios predeterminados con precisión (y sólo allí).

Charpentier y Doudna reconocieron en 2012 que el llamado sistema CRISPR/Cas es adecuado para la investigación y la medicina como tijeras genéticas de aplicación universal (explicación detallada, página 82). Por primera vez, es posible cortar material genético en un punto definido con precisión y realizar cambios específicos en esta interfaz. Esto puede ser la desactivación de un gen. También se pueden insertar uno o más genes nuevos en la interfaz. El método es similar a la función de búsqueda/reemplazo de un procesador de texto y ahora puede aplicarse a múltiples genes simultáneamente.

El tercer pionero de la CRISPR es Feng Zhang, quien logró extender el método para incluir el ARN producido en células humanas, animales y vegetales con el fin de transportar la información genética desde la memoria del núcleo celular para que pueda ser utilizada por la maquinaria celular. Esto permite cambiar temporalmente el programa genético de una célula.

Usando esta tecnología, los investigadores ya han curado a los ratones de atrofia muscular hereditaria y ELA, han hecho que las células humanas sean inmunes al virus HI causante del SIDA, han inmunizado a innumerables plantas contra las plagas y a los monos y embriones humanos genéticamente modificados. En China, los primeros estudios sobre pacientes con cáncer ya han comenzado. No es de extrañar que las tres se convirtieran en superestrellas de la ciencia, estuvieran repletas de premios y fueran consideradas candidatas al Premio Nobel.

En noviembre de 2014, la estrella de Hollywood Cameron Diaz y el jefe de Twitter Dick Costolo entregaron a Charpentier y Doudna el "Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida", dotado con 2,4 millones de euros. Para la revista "MIT Technology Review", CRISPR/Cas es ya el descubrimiento biotecnológico más importante del siglo. Los optimistas estiman que el potencial de ventas de la tecnología será de cuatro a diez mil millones de dólares en 2025.

Estas perspectivas también encienden la imaginación de los inversores. Pero la pregunta es: ¿Son realistas? ¿Y qué empresas se beneficiarán realmente? Por supuesto, los tres investigadores están involucrados con sus patentes en los líderes del mercado en este campo. Charpentier cofundó CRISPR Therapeutics, Doudna las empresas Caribou Biosciences e Intellia Therapeutics. Junto con Zhang, también está involucrada en Editas Medicine.

Caribou fue fundada por Doudna en 2011 en Berkeley, Estados Unidos. La compañía ha recaudado más de 40 millones de dólares en capital de riesgo y se considera un desarrollador de tecnología. Se centra en la medicina veterinaria, así como en aplicaciones industriales y agrícolas, y trabaja con Novartis, entre otros.

Intellia Therapeutics fue fundada en Cambridge, EE.UU., en 2014 como una spin-off para el tratamiento de enfermedades genéticas en humanos. Mientras que Caribou sigue siendo financiado exclusivamente por capital de riesgo e ingresos, Intellia primero recaudó 85 millones de dólares de los capitalistas de riesgo y luego se hizo público en mayo de 2016. Junto con Novartis, la compañía planea utilizar la tecnología CRISPR para mejorar las células inmunitarias de los pacientes con cáncer fuera del cuerpo contra los tumores y luego devolverlas a los pacientes.

Editas, también fundada en Cambridge, Massachusetts, en 2013, recibió 163 millones de dólares de capital de riesgo antes de cotizar en el Nasdaq por primera vez en febrero de 2016. Además de Doudna, Zhang también tiene una participación en esta empresa. Editas colabora con Adverum Biotechnologies, Allergan y Juno Therapeutics.

Por último, CRISPR Therapeutics fue cofundada por Charpentier en Basilea en abril de 2014 y recaudó 127 millones de dólares en capital de riesgo antes de cotizar en la Bolsa de Valores suiza en abril de 2017; los principales accionistas son Bayer, GlaxoSmithKline, Vertex y Celgene. La empresa desarrolla terapias para enfermedades genéticas.

Desde la salida a bolsa, los valores generalmente han traído a sus inversores ganancias de precio. Sin embargo, las fluctuaciones fueron enormes (recuadro inferior izquierdo). Cuánta fantasía hay en estos títulos hoy en día, ein Blick muestra en el valor de mercado. En la bolsa de valores de hoy en día, los tres buques insignia se valoran junto con los dólares de vier Milliarden - a pesar de que ninguna de las tres empresas está generando ingresos, excepto los fondos pagados por los socios farmacéuticos para la concesión de licencias, la investigación y el logro de hitos contractuales ("pagos por hitos").

Mario Linimeier, uno de los directores generales de la boutique de fondos Medical Strategy, que ha estado observando el sector durante mucho tiempo, considera que las acciones son de interés a largo plazo: "La tecnología de edición del genoma tiene un potencial perturbador.La tecnología  Der se enfrenta a un gran futuro". El interés de los principales fabricantes farmacéuticos también tendrá un efecto positivo en la evolución de los precios de las acciones una y otra vez.

El problema fundamental sigue siendo que ninguna de las empresas ha llevado a cabo un estudio clínico hasta la fecha. Los científicos están de acuerdo en que la CRISPR/Cas es una herramienta fantástica para la investigación: muy rápida, modular y económica. Los "ingredientes" necesarios para un experimento CRISPR/Cas pueden obtenerse por menos de 100 dólares. No están de acuerdo en la cuestión de si la tecnología es realmente adecuada para fines terapéuticos. Muchos expertos todavía están preocupados por la precisión del método. Además, para algunos no parece lo suficientemente escalable para aplicaciones industriales porque el número de células modificadas con éxito por experimento es demasiado pequeño.

Un segundo punto esencial es la cuestión de las patentes no resuelta. Estas disputas están muy extendidas en la industria biotecnológica y rara vez conducen a claros ganadores. La disputa sobre los llamados chips de ADN es famosa: gracias a una patente inusualmente amplia, la empresa estadounidense Affymetrix ha logrado en repetidas ocasiones bloquear a sus competidores y, por lo tanto, progresar en última instancia.

La antigua disputa de patentes sobre otras dos importantes invenciones biotecnológicas - los anticuerpos humanizados y la interferencia del ARN - terminó con un acuerdo. Por lo tanto, es imposible predecir quién de los "cuatro grandes" podrá utilizar qué partes de la tecnología y con qué fines comerciales.

El culto a las estrellas en torno a los inventores del método CRISPR/Cas ha llevado a las empresas que utilizan otros métodos más complejos de edición del genoma a estar menos en el centro de atención. Trabajan con métodos que no son controversiales bajo la ley de patentes, como la nucleasa de dedo de zinc o TALEN. TALEN, la "transcripción de la nucleasa efectora-efectiva similar a la transcripción", es una enzima que también reconoce y corta secuencias específicas en el ADN. Las nucleasasas de los dedos de cinc son enzimas producidas artificialmente que pueden acoplarse en ciertos sitios del genoma y cortar el ADN allí. Su nombre se deriva de una estructura en forma de dedo en la que está incrustado un átomo de zinc. Pueden construirse para reconocer una secuencia específica de ADN. También pueden utilizarse para cortar un genoma complejo en un punto específico e insertar nuevo material genético de forma selectiva. Sin embargo, su producción es más compleja y costosa que la utilización del sistema CRISPR/Caso. La desventaja más grave es que la producción de enzimas es compleja y, por lo tanto, requiere mucho tiempo y es costosa.

Sin embargo, Sangamo Therapeutics, que se centra en las nucleasas de dedos de cinc, ha sido el claro favorito de muchos inversores en los últimos 18 meses. El precio de las acciones se ha más que cuadruplicado desde entonces. "El catalizador fue una asociación con Pfizer para desarrollar conjuntamente tratamientos para la hemofilia hereditaria y la esclerosis lateral amiotrófica, una asociación con Gilead Sciences para desarrollar enfoques para la terapia del cáncer y datos iniciales positivos de un ensayo clínico en pacientes con síndrome de Hunter", explica Linimeier.

También es cierto para TALEN que la producción de la enzima es compleja y costosa. Sin embargo, muchos investigadores consideran que es más adecuado para uso terapéutico debido a su precisión. En la actualidad, sin embargo, no existe ninguna empresa que utilice TALEN como la única herramienta para las terapias. Cellectis, que figura en la lista del Nasdaq, utiliza este método porque el número de células modificadas con éxito es mucho mayor que con cualquier otra tecnología. Por ejemplo, la compañía utiliza una línea celular modificada por TALEN para combatir una forma específica de leucemia. Estudios clínicos iniciales realizados conjuntamente con Pfizer y Servier demostraron la seguridad de la aplicación.

Bluebird Bio, que también cotiza en bolsa, utiliza una modificación de la tecnología TALEN como método para el tratamiento de enfermedades hereditarias y cáncer; sin embargo, todavía no hay ningún estudio clínico con TALEN.

A pesar de sus obvias ventajas, CRISPR/Cas ha reemplazado en gran medida a TALEN. La empresa Addgene, que vende kits -paquetes completos que contienen los ingredientes de ambas tecnologías a los investigadores- informa que vendió un número récord de 2800 kits TALEN en 2013, pero que la demanda ha disminuido constantemente desde entonces. Lo mismo se aplica a los kits de dedos de zinc. En comparación, Addgene vendió más de 20000 kits CRISPR en 2015.

Por lo tanto, el método que prevalecerá en última instancia sigue abierto. Pero una cosa ya está clara hoy en día: la tecnología de edición del genoma revolucionará nuestro mundo.

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Verificación de conceptos - ¿qué es exactamente CRISPR/Casos?

Las bacterias son regularmente infectadas por virus. Se defienden cortando ciertas secciones del material genético de los virus y haciéndolos ineficaces. Si las bacterias han sobrevivido con éxito a una infección viral, los segmentos de genes del virus se almacenan en una especie de contenedor directamente en el material genético de las bacterias.

Este armario de suministros está formado por grupos (clusters) de secciones cortas de ADN que pueden leerse tanto hacia delante como hacia atrás (los llamados palíndromos) y que se repiten varias veces ("repeticiones"). Las piezas del genoma viral están dispuestas en espacios regulares (están espaciadas regularmente). La abreviatura críptica CRISPR significa, por lo tanto, repeticiones palíndricas cortas agrupadas y espaciadas regularmente.

Esta parte del mecanismo sirve, por así decirlo, como la memoria inmune de la bacteria. La región CRISPR con las huellas dactilares de los virus puede ser leída si es necesario y reescrita en ARN - una especie de copia de trabajo de la información genética. Este ARN forma una estructura de bucle muy característica a la que se adhiere finalmente el perfil del virus.

Aquí es donde entra en juego el elemento emocionante de la investigación y la medicina. La llamada enzima Cas, otro elemento del sistema inmunológico bacteriano, reconoce esta estructura de bucle y se adhiere a ella. La pieza final libre del ARN - el perfil del virus - junto con el Cas adjunto, se une a los genes del virus que han penetrado en las bacterias durante una nueva infección.

La pieza final del ARN con la información del virus en la enzima Cas sirve como un perro rastreador, por así decirlo, que guía a la enzima exactamente al lugar correcto. Allí, la enzima Cas corta el sitio que es pre-dibujado por el ARN. La designación habitual de CRISPR/Cas como "tijeras de genes" es, por lo tanto, muy apropiada.

Los investigadores y los médicos pueden usar la enzima Cas para hacer cambios específicos en el material genético de plantas, animales y humanos. Al conectar un ARN correspondiente a un bucle CRISPR, la proteína Cas puede ser dirigida a cualquier sitio deseado del genoma para cortar el ADN.

En la naturaleza, se insertan fragmentos aleatorios de ADN en el lugar del corte. La región en cuestión, que se origina a partir de un virus, ya no es funcional. Con CRISPR/Cas, los genes individuales pueden ser apagados específicamente de la misma manera. El cambio es entonces indistinguible de una mutación natural. Pero también es posible añadir algo nuevo con CRIPR/Cas: Si durante el tratamiento se añaden fragmentos de ADN cuyos extremos encajan en la interfaz, encajan de forma muy precisa en la posición identificable con precisión. De esta manera, los segmentos de genes pueden ser intercambiados o insertados específicamente en posiciones definidas en el genoma.

El método CRISPR/Cas es sólo una de las posibilidades de la llamada edición del genoma, que también incluye métodos como TALEN, la nucleasa de dedo de zinc y otros. Su característica común: a diferencia de la ingeniería genética clásica, el lugar donde ocurre el cambio puede ser controlado con precisión. CRISPR/Cas es el más elegante, económico y sencillo de todos estos métodos. Por lo tanto, también es utilizado por universidades e instituciones de investigación en países donde no se dispone de grandes presupuestos de investigación.

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Autor: Dr. Ludger Weß

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