Geniale Bauplan-Änderung

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Genome Editing. Nach einem halben Jahrhundert molekularbiologischer Forschung können Wissenschaftler nun präzise und gezielte Eingriffe in das Erbgut von Pflanzen, Tieren und Menschen vornehmen. Was bedeutet das für die Biotech-Industrie? Und wie profitieren Anleger?

„Biotechnologie wird unsere Welt revolutionieren.“ Solche Schlagzeilen konnten Investoren in den 1980ern lesen. Ende der 1990er. Um das Jahr 2010. In regelmäßigen Abständen hat es in der Biotechnologie Hypes und überzogene Versprechungen gegeben: Gentherapie, Entschlüsselung des menschlichen Genoms, Stammzelltherapie. Schon bald, so hieß es in allen Fällen, würden zahlreiche Erkrankungen heilbar werden.

Heute sind ähnliche Hoffnungen mit der kryptischen Abkürzung CRISPR/Cas verbunden. Den Tod besiegen, Menschen nach Maß lauten die mit der „Genschere“ verknüpften Visionen. Und Investoren wittern das nächste ganz große Ding.

In den meisten Fällen ging es nicht so schnell wie erhofft. Trotzdem konnte die Biotechnologie über die Jahrzehnte hinweg bahnbrechende medizinische und wirtschaftliche Erfolge erzielen. Gentechnisch veränderte Bakterien stellen schon seit vier Jahrzehnten als Produktionsorganismen Medikamente wie Antikörper, Insulin oder andere Hormone her. Biotechnologische Prozesse haben die Entwicklung von Impfstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Farbstoffen oder Nahrungsergänzungsmitteln revolutioniert. Gentechnisch veränderte Pflanzen können sich gegen Schädlinge wehren, ohne Nützlinge zu beeinträchtigen – ihr Anbau hat den Einsatz von mehreren Millionen Tonnen Insektiziden überflüssig gemacht.

Auch die Gentherapie macht Fortschritte. Erste Krankheiten wie schwere kombinierte Immundefizienz (SCID), Sichelzellanämie und wohl auch die Bluterkrankheit können durch diese Verfahren geheilt werden. Und schließlich ermöglichte die Molekularbiologie tatsächlich beim Verständnis, der Diagnose und der Therapie zahlloser Erkrankungen große Fortschritte.

Kapitalanleger mit einer langfristigen Perspektive konnten davon massiv profitieren. Wer 1998 nur 4000 Dollar in Amgen-Aktien investierte, sitzt heute auf einem Millionendepot.

Auch andere Medikamentenhersteller wie Biogen Idec, Celgene, Medivation und Questcore vervielfachten das Kapital ihrer Investoren. Ähnlich erfolgreich waren Firmen, die an der „Infrastruktur“ der Biotechnologie beteiligt sind. So kletterten die Aktien von Illumina, das Geräte zur Sequenzierung von Erbgut herstellt, in den letzten zehn Jahren um mehr als 3900 Prozent.

Die Kehrseite der Medaille: Die Kursschwankungen in diesem Sektor sind enorm. So fiel Amgens Aktienkurs von einem Hoch bei 84 Euro im September 2001 auf 26 Euro im März 2008, um dann durchzustarten.

Grundlegend für den Erfolg der Vorzeigefirmen waren und sind nur drei Technologien: Die erste versetzt Biotechnologen in die Lage, die Sequenz der DNA-Bausteine des Erbguts zu bestimmen und damit die Erbinformationen auszulesen. Die zweite erlaubt die Vervielfältigung der DNA (ihre „Klonierung“), und die dritte ermöglicht es, genetische Informationen von einem Organismus in die Zellen eines anderen so zu übertragen, dass sie dort verwendet werden.

Die ersten beiden Methoden sind mittlerweile weit verbreitet und ökonomisch weitgehend ausgeschöpft. Sie lassen sich nur noch beschleunigen und/oder miniaturisieren und führen zum „Labor auf dem Chip“. Die Erbinformationen von Krankheitserregern lassen sich dadurch zum Beispiel direkt am Krankenbett auslesen, um die wirksamste Therapie zu finden.

Die dritte hingegen war bis vor wenigen Jahren medizinisch kaum einsetzbar. Denn lange Zeit konnte neues Genmaterial nach der Übertragung im Empfängerorganismus nur per Zufallsprinzip integriert werden. Diese Schrotschussmethode war aufwendig und riskant. Wie sollte sichergestellt werden, dass das Gen an einer Stelle integriert war, wo es nicht nur zuverlässig funktionierte, sondern auch keine unerwünschten Effekte oder gar Schäden anrichtete? Oft mussten Hilfsgene mit übertragen werden, was die Technik zusätzlich verkomplizierte.

Vor einigen Jahren machten dann zwei Frauen, die französische Mikrobiologin Emmanuelle Charpentier und die amerikanische Biochemikerin Jennifer Doudna, eine bahnbrechende Entdeckung. Bakterien nutzen einen bestimmten Mechanismus, um das Erbgut von Viren an genau vorbestimmten Stellen (und nur dort) gezielt zu zerschneiden.

Charpentier und Doudna erkannten 2012, dass sich das sogenannte CRISPR/Cas-System für Forschung und Medizin als universell einsetzbare Genschere eignet (genaue Erläuterung, Seite 82). Zum ersten Mal ist es damit möglich, Erbgut an einer genau definierten Stelle zu zerschneiden und an dieser Schnittstelle gezielt Veränderungen vorzunehmen. Das kann die Deaktivierung eines Gens sein. Genauso gut lassen sich an der Schnittstelle aber auch ein oder mehrere neue Gene einfügen. Die Methode ähnelt der Funktion suchen/ersetzen bei einer Textverarbeitung und kann inzwischen auch auf mehrere Gene gleichzeitig angewandt werden.

Dritter im Bund der CRISPR-Pioniere ist Feng Zhang, dem es gelang, die Methode so zu erweitern, dass sie auch RNA verändert, die in Zellen von Mensch, Tier und Pflanze gebildet wird, um die Erbinformation aus dem Zellkernspeicher zu transportieren, damit sie von der Zellmaschinerie genutzt werden kann. Damit ist eine vorübergehende Veränderung des genetischen Programms einer Zelle möglich.

Forscher haben mit dieser Technologie bereits Mäuse von erblichem Muskelschwund und ALS geheilt, menschliche Zellen immun gegen das AIDS auslösende HI-Virus gemacht, zahllose Pflanzen gegen Schädlinge immunisiert und Affen ebenso wie menschliche Embryonen genetisch verändert. In China haben mittlerweile bereits erste Studien an Krebs­patienten begonnen. Kein Wunder, dass die Drei zu Superstars der Wissenschaft avancierten, mit Preisen überhäuft wurden und als Kandidaten für den Nobelpreis gelten.

Hollywood-Star Cameron Diaz und Twitter-Chef Dick Costolo überreichten Charpentier und Doudna im November 2014 den mit einem Preisgeld von umgerechnet 2,4 Millionen Euro verbundenen „Breakthrough Prize in Life Sciences“. Für die Zeitschrift „MIT Technology Review“ ist CRISPR/Cas schon jetzt die bedeutendste Biotech-Entde­ckung des Jahrhunderts. Das Umsatzpotenzial der Technologie wird von Optimisten auf vier bis zehn Milliarden Dollar im Jahr 2025 taxiert.

Diese Perspektiven entzünden auch die Fantasie von Investoren. Die Frage ist allerdings: Sind sie realistisch? Und welche Firmen werden tatsächlich profitieren? Natürlich sind alle drei Forscher mit ihren Patenten an den Marktführern in diesem Bereich beteiligt. Charpentier hat CRISPR Therapeutics mitgegründet, Doudna die Firmen Caribou Biosciences und Intellia Therapeutics. Gemeinsam mit Zhang ist sie auch bei Editas Medicine engagiert.

Caribou wurde von Doudna bereits 2011 in Berkeley, USA, gegründet. Das Unternehmen hat Risikokapital in Höhe von mehr als 40 Millionen US-Dollar eingesammelt und versteht sich als Technikentwickler. Es setzt auf Tiermedizin ebenso wie auf industrielle und landwirtschaftliche Anwendungen und arbeitet unter anderem mit Novartis.

Zur Behandlung genetischer Erkrankungen des Menschen wurde 2014 Intellia Therapeutics in Cambridge, USA, ausgegründet. Während Caribou sich noch immer ausschließlich durch Risikokapital und Einnahmen finanziert, warb Intellia zunächst 85 Millionen US-Dollar bei Risikokapitalgebern ein und ging dann im Mai 2016 an die Börse. Gemeinsam mit Novartis will das Unternehmen die CRISPR-Technik einsetzen, um Immunzellen von Krebspatienten außerhalb des Körpers gegen Tumore aufzurüsten und dann wieder in die Kranken zurückzugeben.

Editas, 2013 ebenfalls in Cambridge, Massachusetts gegründet, bekam 163 Millionen US-Dollar von Risikokapitalgebern, bevor es im Februar 2016 erstmals an der Nasdaq notierte. An diesem Unternehmen ist neben Doudna auch Zhang beteiligt. Editas arbeitet mit Adverum Biotechnologies, Allergan und Juno Therapeutics zusammen.

CRISPR Therapeutics schließlich wurde von Charpentier im April 2014 in Basel mitgegründet und warb 127 Millionen US-Dollar Risikokapital ein, bevor es im April 2017 an der Schweizer Börse notiert wurde; zu den Großaktionären zählen unter anderem Bayer, GlaxoSmithKline, Vertex und Celgene. Die Firma entwickelt Therapien für genetisch bedingte Erkrankungen.

Seit dem Börsengang haben die Titel ihren Anlegern in der Regel Kursgewinne beschert. Die Schwankungen waren allerdings enorm (Kasten unten links). Wie viel Fantasie heute in diesen Titeln steckt, zeigt ein Blick auf den Marktwert. An der Börse werden die drei Flaggschiffe zusammen heute mit vier Milliarden Dollar bewertet – ungeachtet der Tatsache, dass keines der drei Unternehmen Umsätze erzielt, abgesehen von Mitteln, die Pharmapartner für Lizenzen, Forschung und das Erreichen vertraglich festgelegter Erfolge („Meilen­steinzahlungen“) bezahlen.

Mario Linimeier, einer der Geschäftsführer der Fondsboutique Medical Strategy, der den Sektor seit Langem beobachtet, hält die Aktien dennoch für langfristig interessant: „Genome-Editing-Technologie hat disruptives Potenzial. Der Technologie steht eine sehr große Zukunft bevor.“ Positiv auf die Kursentwicklung werde sich auch immer wieder das Interesse von großen Arzneimittelherstellern auswirken.

Grundlegendes Problem bleibt, dass keines der Unternehmen bislang eine klinische Studie durchgeführt hat. Unter Wissenschaftlern herrscht Einigkeit darüber, dass CRISPR/Cas ein fantastisches Werkzeug für die Forschung ist: sehr schnell, nach dem Baukastensystem einzusetzen und preiswert. Die nötigen „Zutaten“ für ein CRISPR/Cas-Experiment sind für unter 100 Dollar zu erhalten. Uneins sind sie bei der Frage, ob sich die Technologie tatsächlich für therapeutische Zwecke eignet. Denn viele Experten sind nach wie vor besorgt wegen die Zielgenauigkeit der Methode. Hinzu kommt, dass es manchen für industrielle Anwendungen nicht skalierbar genug erscheint, weil die Zahl der erfolgreich veränderten Zellen pro Experiment zu gering ist.

Ein zweiter, wesentlicher Punkt ist die ungeklärte Patentfrage. Solche Auseinandersetzungen sind in der Biotechnologie-Industrie weitverbreitet und führen nur selten zu eindeutigen Siegern. Berühmt ist der Streit um die sogenannten DNA-Chips, bei dem es dem US-Unternehmen Affymetrix dank eines ungewöhnlich breiten Patents immer wieder gelang, Konkurrenten und damit letztlich Fortschritt zu blockieren.

Der langjährige Patentstreit um zwei weitere wichtige biotechnologische Erfindungen – die humanisierten Antikörper und die RNA-Interferenz – endete hingegen mit einem Vergleich. Wer der „großen Vier“ welche Teile der Technologie wie kommerziell nutzen kann, ist deshalb nicht vorhersehbar.

Der Starkult um die Erfinderinnen der CRISPR/Cas-Methode hat dazu geführt, dass Firmen, die andere, komplexere Methoden des Genome Editing anwenden, weniger im Zentrum der Aufmerksamkeit stehen. Sie arbeiten mit patentrechtlich nicht umstrittenen Methoden wie Zinkfingernuklease oder TALEN. TALEN, die „transkriptionsaktivatorartige Effektornuklease“, ist ein Enzym, das ebenfalls spezielle Sequenzen in der DNA erkennt und zerschneidet. Zinkfingernukleasen sind künstlich hergestellte Enzyme, die sich an bestimmte Stellen im Erbgut andocken können und die DNA dort zerschneiden. Ihr Name ist von einer fingerartigen Struktur abgeleitet, in die ein Zinkatom eingebunden ist. Sie können so gebaut werden, dass sie eine bestimmte DNA-Sequenz erkennen. Auch mit ihnen lässt sich ein komplexes Genom an einer ganz bestimmten Stelle zerschneiden und neues Genmaterial zielgerichtet einbauen. Ihre Herstellung ist allerdings komplexer und teurer als die Anwendung des CRISPR/Cas-Systems. Gravierendster Nachteil: Die Herstellung der Enzyme ist komplex und daher zeit- und kostenaufwendig.

Dennoch war Sangamo Therapeutics, das auf Zinkfingernukleasen setzt, in den vergangenen 18 Monaten klarer Favorit vieler Anleger. Der Börsenkurs hat sich seither mehr als vervierfacht. „Katalysator waren eine Partnerschaft mit Pfizer, um gemeinsam Behandlungen einer erblichen Bluterkrankheit und von ALS zu entwickeln, eine Partnerschaft mit Gilead Sciences, um Ansätze für die Krebstherapie zu entwickeln, und erste  positive Daten einer klinischen Studie an Patienten mit dem sogenannten Hunter-Syndrom“, erklärt Linimeier.

Auch für TALEN gilt, dass die Herstellung des Enzyms komplex und teuer ist. Zahlreiche Forscher halten es jedoch wegen seiner Präzision für besser geeignet, um es therapeutisch einzusetzen. Derzeit gibt es allerdings kein Unternehmen, das TALEN als alleiniges Werkzeug für Therapien einsetzt. Cellectis, das an der Nasdaq notiert ist, nutzt die Methode, weil die Anzahl der erfolgreich veränderten Zellen weitaus höher ist als bei allen anderen Technologien. Die Firma setzt zum Beispiel zur Bekämpfung einer bestimmten Leukämieform eine Zelllinie ein, die durch TALEN modifiziert wurde. Erste klinische Studien, die gemeinsam mit Pfizer und Servier durchgeführt wurden, zeigten die Sicherheit der Anwendung.

Bluebird Bio, ebenfalls börsennotiert, nutzt eine Modifikation der TALEN-Technologie als Methode zur Behandlung erblicher Erkrankungen und Krebs; eine klinische Studie mit TALEN gibt es jedoch noch nicht.

Trotz der offenkundigen Vorzüge hat CRISPR/Cas TALEN weitgehend verdrängt. Die Firma Addgene, die Kits – also Komplettpakete mit den Zutaten für beide Technologien an Forscher – vertreibt, berichtet, dass es im Jahr 2013 eine Rekordzahl von 2800 TALEN-Kits verkaufte, die Nachfrage aber seither ständig abgenommen habe. Gleiches gilt für Zinkfinger-Kits. Zum Vergleich: 2015 verkaufte Addgene mehr als 20000 CRISPR-Kits.

Welche Methode sich letztendlich durchsetzen wird, ist also nach wie vor offen. Eindeutig ist aber heute schon eines: Die Technologie des Genome Editing wird unsere Welt revolutionieren.  

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Begriffs-Check – was genau ist CRISPR/Cas?

Bakterien werden regelmäßig von Viren infiziert. Sie wehren sich, indem sie bestimmte Abschnitte im Erbgut der Viren zerschneiden und sie damit unwirksam machen. Haben Bakterien eine Virusinfektion erfolgreich überstanden, werden die Genabschnitte des Virus in einer Art Container direkt im Erbgut der Bakterien aufbewahrt.

Dieser Vorratsschrank besteht aus Gruppen (engl. „clustern“) von kurzen DNA-Abschnitten, die sowohl vorwärts als auch rückwärts lesbar sind (sogenannte Palindrome) und mehrmals wiederholt werden („repeats“). Die Stücke des Viruserbguts sind in regelmäßigen Zwischenräumen angeordnet (sie sind „regularly interspaced“). Die kryptische Abkürzung CRISPR steht also für clustered regularly interspaced short palindromic repeats, zu Deutsch: nahe beieinanderliegende, mit regelmäßigen Zwischenräumen angeordnete, kurze palindromische Wiederholungen.

Dieser Teil des Mechanismus dient sozusagen als Immungedächtnis des Bakteriums. Die CRISPR-Region mit den Fingerabdrücken der Viren kann bei Bedarf abgelesen und in RNA – eine Art Arbeitskopie der Erbinformation – umgeschrieben werden. Diese RNA bildet dabei eine sehr charakteristische Schlaufenstruktur, an der letztlich der Steck­brief des Virus hängt.

Hier kommt das für Forschung und Medizin spannende Element ins Spiel. Das sogenannte Cas-Enzym, ein weiteres Element des bakteriellen Immunsystems, erkennt diese Schlaufenstruktur und dockt an sie an. Das freie Endstück der RNA – der Steckbrief des Virus – wiederum hängt sich mitsamt des angehängten Cas an Virusgene, die bei einer erneuten Infektion in die Bakterien eingedrungen sind.

Das RNA-Endstück mit der Virusinformation am Cas-Enzym dient also sozusagen als Spürhund, der das Enzym an die exakt richtige Stelle führt. Dort zerschneidet das Cas-Enzym die durch die RNA vorgezeichnete Stelle. Die übliche Bezeichnung von CRISPR/Cas als „Genschere“ ist also sehr treffend.

Das Cas-Enzym können Forscher und Mediziner ausnutzen, um im Erbgut von Pflanzen, Tieren und Menschen gezielte Veränderungen vorzunehmen. Indem eine entsprechende RNA an eine CRISPR-Schlaufe angehängt wird, kann das Cas-Protein an jede gewünschte Stelle im Erbgut geleitet werden, um dort die DNA zu zerschneiden.

In der Natur werden an der zerschnittenen Stelle zufällig vorhandene DNA-Schnipsel eingefügt. Die betreffende Region, die ja von einem Virus stammt, ist dann nicht mehr funktionsfähig. Mit CRISPR/Cas lassen sich auf dieselbe Art und Weise einzelne Gene gezielt abschalten. Die Veränderung ist dann von einer natürlich auftretenden Mutation nicht zu unterscheiden. Genauso ist es aber auch möglich, mit CRIPR/Cas etwas Neues einzufügen: Werden bei der Behandlung DNA-Schnipsel zugegeben, deren Enden zu der Schnittstelle passen, fügen sich diese sehr präzise an der genau bestimmbare Stelle ein. So lassen sich an definierten Positionen im Erbgut Genabschnitte gezielt austauschen oder einfügen.

Die CRISPR/Cas-Methode ist nur eine der Möglichkeiten des sogenannten Genome Editing, das auch Verfahren wie TALEN, Zinkfingernuklease und andere umfasst. Ihr gemeinsames Merkmal: Anders als bei der klassischen Gentechnik kann der Ort, an dem die Veränderung geschieht, präzise kontrolliert werden. CRISPR/Cas ist von allen diesen Methoden die eleganteste, preiswerteste und einfachste. Sie wird daher auch von Universitäten und Forschungseinrichtungen in Ländern verwendet, in denen keine großen Forschungsetats zur Verfügung stehen.

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Autor: Dr. Ludger Weß

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