Herzens­angelegenheit.

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Biotech. Jedes Jahr erleiden allein in Deutschland mehr als 200000 Menschen einen Herzinfarkt. Glücklicherweise sterben immer weniger daran. Doch viele Überlebende bekommen danach eine oft tödlich verlaufende Herzinsuffizienz. Das Biotechunternehmen Cardior möchte dieser Komplikation ein Ende bereiten – mit einem eleganten Verfahren, das eindrucksvoll belegt, wie viel Potenzial die Biotechnologie besitzt.

Wenn das Herz unfähig ist, den Körper adäquat mit Sauerstoff zu versorgen, wird das Leben mühsam. „Betroffene leiden schon bei alltäglichen Verrichtungen an Atemnot, fühlen sich dauernd schwach, müde und es kommt zu Wassereinlagerungen in Lunge und Beinen“, erklärt Professor Thomas Thum: „Bis heute gibt es keine kausale Therapie. Patienten erhalten zumeist ACE-Hemmer, Betablocker und andere Medikamente, die den Blutdruck senken und die Belas­tung des Herzens verringern, aber das lindert allenfalls die Symptome. Für den Arzt ist das extrem unbefriedigend.“ Thum, Kardiologe und langjähriger Leiter des Instituts für Molekulare und Translationale Therapiestrategien (IMTTS) an der Medizinischen Hochschule Hannover, wollte das nicht hinnehmen. Er machte sich auf die Suche nach den Gründen.

„Die häufigste Ursache für die Entstehung einer Herzinsuffizienz ist der Herzinfarkt. Ein Viertel aller Menschen, die einen Herzinfarkt überleben, entwickeln innerhalb eines Jahres danach dieses Leiden.“

Besonders bedrückend sei es, wenn bei Betroffenen frühzeitig nach dem Herzinfarkt eine Herzinsuffizienz diagnostiziert wird. „Die Patienten sind dann zwar gerettet, werden aber sofort mit einer neuen Hiobsbotschaft mit ungünstigen Zukunftsaussichten konfrontiert“, erläutert Thomas Thum.

Dass dieser Zusammenhang in der Praxis sehr häufig besteht, gibt dem Mediziner den ersten, wichtigen Anhaltspunkt. Denn er ist nicht nur Herzspezialist, sondern auch Experte für sogenannte nichtkodierende RNA.

Als die Wissenschaft in den 1960er-Jahren die Funktionsweise der Gene erstmals verstand, galt die Ribonukleinsäure zunächst noch als reiner Bote, der Informationen zum Bau von Eiweißmolekülen von den Genen im Zellkern an die sogenannten Ribosomen überträgt. Dort findet dann die Herstellung der Eiweiße statt. Doch heute ist klar, dass diese kodierende RNA, die Bauanleitungen für Proteine überträgt, nur zwei Prozent der gesamten RNA ausmacht, die in unseren Zellen vorkommt. Der Rest hat ganz andere Aufgaben.

Im Körper des Menschen kommen etwa 100000 dieser nichtkodierenden RNA vor. Etwa 2000 davon sind Schnipsel, die aus höchstens zwei Dutzend Bausteinen bestehen. Sie steuern unter anderem, wann welche Gene abgelesen oder stillgelegt werden.

Dieser Steuerungsmechanismus auf RNA-Basis ist normalerweise sehr zuverlässig. Doch im Fall von großem Stress, wie nach einem Herzinfarkt, bei dem der Herzmuskel plötzlich nicht mehr mit Sauerstoff versorgt wird, kann die RNA-basierte Genregulation durcheinandergeraten. Könnte da ein Zusammenhang zum plötzlichen Auftreten der Herzinsuffizienz bestehen?

Vor fast einem Jahrzehnt beginnt Thomas Thum, die nichtkodierende RNA aus Herzmuskelzellen genauer zu untersuchen. Wie verändert sich das Spektrum dieser RNA nach einem Herzinfarkt? Wie bei einer beginnenden Herzinsuffizienz? Welche verschwinden, welche werden neu gebildet?

Nichtkodierende RNA (die Fachleute kürzen sie ncRNA ab) unterteilen sich in lange und kurze ncRNA. Unter Letzteren gibt es besonders kleine, die sogenannte micro- oder miRNA. Am Ende von Thums Analysen steht fest, dass eine spezielle miRNA als eine Art Hauptschalter nach einem Herzinfarkt eine ganze Kaskade von Prozessen in Gang setzt. Diese führen dazu, dass das Herz regelrecht umgebaut wird.

Das „Remodeling“ ist der verzweifelte Versuch des Körpers, das Herz zu reparieren. Unglücklicherweise führt er aber langfristig zu einer weiteren Schädigung der Herzmuskelzellen, die anschließend zugrunde gehen und durch bindegewebsartige Narben (sogenannte Fibrose) ersetzt werden.

Am Ende verliert der Herzmuskel mehr und mehr aktive Herzmuskelzellen, seine Leistung nimmt ab, die zunehmenden Narben machen ihn steifer und verringern seine Leistung weiter. Dabei ändern sich auch Form, Größe und Dehnbarkeit der Herzkammer, was die Pump­leistung ebenfalls reduziert. Die einzige Option ist am Ende eine Herztransplantation oder ein künstliches Herz.

„Ich hatte damit nicht nur eine Möglichkeit gefunden, die Bildung einer Herzinsuffizienz vorherzusagen, sondern auch einen Ansatz, den Prozess zu beeinflussen“, erklärt der Wissenschaftler. Wo die miRNA auftaucht, kommt es später zur Herzinsuffizienz.

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„Doch weil RNA – ganz wie DNA im Zellkern – mit einem komplementären Gegenstück einen Doppelstrang bilden kann, lässt sich die miRNA auch wieder deaktivieren. Man entwirft im Labor ein komplementäres Gegenstück, das sich mit der miRNA verbindet und sie damit unwirksam macht. Damit wird der Hauptschalter wieder auf ‚normal‘ gestellt. Dieses Gegenstück wird als Medikament dem Körper zugeführt.“

Die kommerzielle Entwicklung von Medikamenten ist jedoch keine Leistung, die ein akademisches Forschungsinstitut erbringen kann. Thum gründet deshalb eine Firma, Cardior Pharmaceuticals.

An diesem Punkt kommt die Ärztin und Gesundheitsökonomin Dr. Claudia Ulbrich ins Spiel. Sie hatte bereits mehrere Firmen gegründet und geleitet; zuletzt die Inocard GmbH, eine Ausgründung aus der Universität Heidelberg, die auf > Gentherapie zur Behandlung von Herzerkrankungen spezialisiert ist. Für Ulbrich wurde das ein großer Erfolg. Bereits sechs Monate nach Gründung konnte sie an die uniQure N.V. verkaufen, ein an der New Yorker Technologiebörse Nasdaq gelistetes niederländisches Unternehmen. Die Ärztin blieb bei uniQure, bis sie 2015 eine Vereinbarung mit Bristol-Myers Squibb abschließen konnte, bei der das Pharmaunternehmen exklusiven Zugang zur Gentherapie-Technologie von uniQure erwarb. Die Transaktion hat für uniQure einen potenziellen Gesamtwert in Höhe von 2,3 Milliarden US-Dollar.

Kurz nach Abschluss der Transaktion machten Investoren sie auf Cardior aufmerksam und baten sie, sich Thums Konzept näher anzusehen. „Ich war skeptisch“, erinnert sich Ulbrich. „Herzinfarktpatienten mit zwei, drei Gaben eines Medikaments, das in die Genregulation eingreift, vor einer Herzinsuffizienz zu bewahren, schien utopisch.“

Als sie sich näher mit Thums Veröffentlichungen und Ideen beschäftigt, ist sie beeindruckt. Auch das Team gefällt ihr. Also greift sie zu, als ihr Ende 2015 die Leitung von Cardior angeboten wird. „Ich habe dann einen Entwicklungsplan nach Pharmastandard gemacht, den Finanzbedarf kalkuliert, Investoren gesucht.“

Der Erfolg stellt sich rasch ein: Im Mai dieses Jahres kann Cardior von fünf international tätigen Investoren 15 Millionen Euro einwerben. An der Runde der Serie A beteiligten sich auch zwei Pharmaunternehmen: Boehringer Ingelheim über den Venture Fund des Unternehmens und Bristol-Myers Squibb. Zu den übrigen Investoren zählen namhafte europäische Risikokapitalfirmen aus dem Life-Science-Bereich: LSP Life Sciences Partners, BioMedPartners und der High-Tech Gründerfonds.

„Mit dem Geld werden wir in der Lage sein, eine erste klinische Studie durchzuführen“, erklärt Ulbrich. Die Arbeiten am Wirkstoff selbst seien schließlich schon sehr weit fortgeschritten.

„Die komplementäre RNA, die den Hauptschalter wieder auf ‚normal‘ stellen soll, brauchte, um als Medikament zu taugen, ein paar wichtige Eigenschaften. Sie muss geschützt und stabil genug sein, um an den Ort des Geschehens zu gelangen und dort etwas zu bewirken. Andererseits sollte sie schnell genug wieder abgebaut werden können, um etwaige Nebenwirkungen in anderen Organen zu vermeiden. Dieser Teil der Arbeit ist inzwischen nahezu abgeschlossen.“

Aktuell befassen sich die Forscher in Vorstudien mit der Sicherheit des Medikaments und planen, Mitte 2019 eine erste klinische Studie am Menschen zu beginnen. Parallel dazu entwickelt Cardior einen Test, der zuverlässig das Risiko für die Ausbildung einer Herzinsuffizienz bei Herzinfarktpatienten voraussagen kann.

Besonders faszinierend ist: Um den Beginn einer Herzinsuffizienz zu stoppen, muss das Medikament nur ganze zwei Mal verabreicht werden. „Wir schalten die Zellen im Herz ja auf ein anderes Programm um“, sagt Ulbrich. „Derzeit gehen wir davon aus, dass eine Gabe am Tag drei und dann an Tag 28 nach einem Herzinfarkt ausreicht.“

Das allein wäre schon eine medizinische Sensation. Doch unter Umständen kann der Wirkstoff noch viel mehr. „Wir haben bei der Behandlung von Tieren herausgefunden, dass er eine Herzinsuffizienz sogar umkehren kann. Ein bereits vergrößertes Herz wird nach der Einnahme des Medikaments wieder kleiner und kräftiger. Das ist einzigartig.“ Auch dabei genügt es offenbar, das Medikament nur zwei Mal einzunehmen.

Sollte eine derartige Behandlung tatsächlich auch beim Menschen funktionieren, winkt ein noch größerer Markt. „Die chronische Herzinsuffizienz betrifft weltweit etwa 40 Millionen Patienten“, sagt Ulbrich. Diese Aufgabe wäre dann für ein Start-up-Unternehmen zu groß. Aber das Interesse von Pharmafirmen, davon ist sie überzeugt, wäre riesig. „Wenn alles gut geht, haben wir das Unternehmen vielleicht schon in fünf Jahren verkauft. Und das Leben von Millionen Menschen wieder lebenswert gemacht.“

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Autor: Dr. Ludger Wess

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