• Hanns J. Neubert

Genomik war gestern – Proteomik ist morgen.

Proteomics aufmacherWissenschaft. Die Entschlüsselung der 3,2 Milliarden Buchstaben des menschlichen Genoms vor 20 Jahren war eine Sensation. Jetzt gehen die Forscher den nächsten Schritt – die Dechiffrierung der Proteine, der eigentlichen Träger des Lebens.

Als die Not sehr groß war, ging es plötzlich ganz schnell. Ende März 2020, nach nur sechs Wochen Entwicklungszeit, stellte die Firma Bosch einen ersten Corona-Schnelltest vor. Mit Antikörpern, den Proteinen des Immunsystems, ließen sich SARS-CoV-2-Virusfragmente nach einer Corona-Erkrankung nachweisen.

Das ist ein Beispiel dafür, wie wichtig es ist, die Funktion von Proteinen aufzuklären. „Wenn man die genaue Proteinzusammensetzung verschiedener Zellen von Patienten anschaut, ihr Proteom, erhält man detaillierte Informationen darüber, welche Proteine in bestimmten Krankheiten eine Rolle spielen“, erklärt Jürgen Cox, Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München.

Proteine sind die eigentlichen Träger des Lebens. Sie sind Baustoffe und Werkzeuge zugleich. Muskeln, Nerven, Organe, Haare bestehen aus Proteinen. Genauso wie die roten Hämoglobin-Blutkörper für den Sauerstofftransport, die Enzyme zur Beschleunigung chemischer Reaktionen im Körper, die Hormone als Überbringer von Botschaften oder die Antikörper der Immunabwehr.

Was kaum einer weiß: Die meisten nichtinfektiösen Krankheiten haben ihre Ursache in falsch programmierten Proteinen. Und viele moderne Therapien basieren auf Protein, wie das Diabetesmittel Insulin oder die wirksamsten Krebsmedikamente.

Wäre es möglich, das individuelle Proteom jedes Patienten zu entschlüsseln, käme die Wissenschaft dem Traum von der personalisierten Medizin ein ganzes Stück näher. Das ist allerdings ungleich schwieriger, als fehlerhafte Genabschnitte in einer DNA zu entdecken. Denn die DNA liegt als Doppelstrang vor, auf dem die Gene als Abfolge von Buchstaben aneinandergereiht sind. Jede Zelle des Körpers hat dieselbe genetische Ausstattung in ihrem Zellkern, die das ganze Leben unverändert bleibt.

Ganz anders bei den Proteinen. Jede Zelle der Organe des Körpers enthält zwar immer dasselbe Genom, doch die Proteinzusammensetzungen einer Leberzelle ist nicht vergleichbar mit der von Nerven- oder Gehirnzellen.

Außerdem ändert sich die Abfolge der Aminosäuren in den Ketten im Lauf des Lebens. So sieht das Proteom junger Menschen anders aus als das von älteren. Ein Beispiel aus dem Reich der Insekten illustriert dies. Auch wenn sein Leben als Raupe beginnt und als Schmetterling endet, so bleiben die Gene des Insekts in jeder Zelle immer dieselben. Die Proteinarten in den Zellen ändern sich aber grundlegend. „Es gibt deshalb nahezu unzählige Kombinationsmöglichkeiten. Entscheidend ist daher, dass wir künftig Methoden entwickeln, mit denen sich sehr schnell Tausende von Proteinen in kurzer Zeit analysieren lassen“, erläutert Cox.

Für Forscher besonders interessant ist die Struktur der Protein-Makromoleküle. Sie sind, anders als die DNA, räumlich gefaltet. Diese Dreidimensionalität kann genutzt werden, um Medikamente zu finden, die wie ein Schlüssel ins Schloss eines Proteinmoleküls passen und es so auf- oder zuschließen. Das passiert, wenn sich bei der Immunabwehr ein Antikörper an das Antigen genannte Gegenstück in der Hülle eines krank machenden Bakteriums oder Virus heftet und es damit unschädlich macht.

Eine solche Struktur aufzuklären, ist nicht ganz ohne. Denn dazu sind Großforschungswerkzeuge, wie der 2,3 Kilometer langen Speicherring von PETRA III am Elektronen-Forschungszentrum DESY in Hamburg, nötig. Er erzeugt die weltweit hellste Röntgenstrahlung mit extrem kurzwelligen Lichtbündeln. Damit lassen sich allerkleinste Strukturen beobachten, wie eben auch die Faltung einzelner Proteine.

Hier gelang es jüngst einer Forschergruppe, in einem sogenannten Röntgenscreening in kurzer Zeit 7000 Stoffe darauf zu untersuchen, ob einer davon eine dreidimensionale Struktur hat, die sich in ein wichtiges Enzym des SARS-CoV-2-Virus einbauen ließe und es damit blockieren könnte. Sie fanden 37 Stoffe als Kandidaten für Anti-Corona-Medikamente, die jetzt weiterentwickelt werden könnten.

„Ein anderer Weg, bessere Informationen über die Funktion von Proteinen zu bekommen, ist die Sequenzierung, die Aufteilung der Proteine in ihre einzelnen Aminosäure-Bausteine. Dabei geht es darum, zu erkennen, wie viele Proteine von bestimmen Arten vorhanden sind“, erklärt Cox. Ein Forschungsansatz ist es, ein fremdes Molekül in eine Zelle einzubringen, beispielsweise einen Schadstoff oder ein potenzielles Medikament. „Anschließend können wir nachschauen, von welchen Proteinen jetzt eine höhere oder niedrigere Anzahl in der Zelle vorliegt, und diese mit gesunden Zellen vergleichen.“ So lässt sich ermitteln, welche Proteine eine Rolle bei bestimmten Krankheiten spielen, wie beispielsweise bei Krebs.

Das Werkzeug der Wahl ist für die Forscher hierbei die sogenannte Massenspektrometrie. Im Verlauf dieser Prozedur entfernt das Analysegerät Elektronen von den Molekülen, wodurch sie positiv geladen und somit elektrisch messbar werden. Heraus kommt ein Spektrogramm, das ausgedruckt wie eine zackige Kurve aussieht. Länge und Lage der einzelnen Zacken geben Auskunft darüber, wie viele Proteinmoleküle einer bestimmten Größe in einer Probe vorhanden sind.

Die Herkulesarbeit ist es dann, die Daten mit anderen Proben zu vergleichen. Denn die dabei anfallenden Datenmengen sind so groß, dass nur ein extrem schneller Computer in der Lage ist, sie zu sortieren. Speziell dazu hat Cox in seiner Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für Biochemie eine leistungsfähige Software namens MaxQuant entwickelt. Mit deren Hilfe ist es möglich, die Daten von analysierten Zellen untereinander, aber auch mit solchen in Datenbanken abzugleichen.

Protenostics

Die größte dieser Protein-Datenbanken heißt UniProt. Das Europäische Bioinformatik-Institut, das Schweizer Institut für Bioinformatik und die Protein-Informationsressource der Georgetown-Universität in Washington D.C. betreiben und pflegen sie seit 2002. Inzwischen sind hier Informationen zu weit über 100000 Proteinen gespeichert und kostenlos und frei abrufbar. „Es ist ein riesiger Schatz. Fast täglich kommen neue Funde hinzu, vor allem von Organismen, die bisher nicht so gut wissenschaftlich untersucht wurden“, erklärt Cox. Die hier gespeicherten Informationen erlauben Rückschlüsse auf die Funktionen, die Proteine in der Biologie haben.

Weil Proteine als Werkzeuge und Wirkstoffe auch in industriellen Prozessen und Produkten zunehmend an Bedeutung gewinnen, wird ihre Sequenzierung sogar für die Produktentwicklung immer wichtiger. Die Wirtschaft tendiert mehr und mehr in Richtung einer umweltfreundlicheren Bioökonomie. Enzyme und Tenside in Waschmitteln werden deshalb schon lange aus Proteinen hergestellt. Inzwischen gibt es Aminosäureketten sogar in Klebern, Hochleistungs-Schmierstoffen oder als Reaktionsbeschleuniger in der chemischen Industrie.

Um die industrielle Entwicklung auf der Basis von Proteinen voranzutreiben, müssen jedoch Hunderttausende von Proteinen auf ihre Eigenschaften hin untersucht und bestimmt werden. Das gelingt nur mit sogenannten „High Throughput“-Verfahren, dem Hochdurchsatz-Screening.

Einen besonders schnellen Weg, Proteine einfacher und billiger zu sequenzieren, scheint das US-Unternehmen Quantum-Si des Multi-Gründers Jonathan M. Rothberg gefunden zu haben. Seine Erfindung beruht auf einem Halbleiter-Chip, mit dessen Hilfe offenbar Hunderte von Proteinproben in kürzester Zeit analysiert und digitalisiert werden können. Rothberg bezeichnet das Verfahren als „Next Generation Protein Sequencing“. Am Kapital zur Weiterentwicklung der Technologie dürfte es ihm jedenfalls nicht mangeln. Mitte Februar 2021 gelang dem Unternehmen unter dem Mantel der SPAC-Akquisitionsgesellschaft HighCape Capital der Börsengang. Nach der Transaktion verfügt die Firma über mehr als 500 Millionen US-Dollar an Liquidität. „Wir wollen die Medizin demokratisieren, indem wir das Gebiet der Proteomik nutzen, um nicht nur zu verstehen, was im Körper passieren könnte, sondern was gerade tatsächlich passiert“, verkündete Jonathan M. Rothberg anlässlich des Börsengangs das ehrgeizige Ziel.

Jürgen Cox ist allerdings skeptisch. „Quantum-Si gibt sich recht verschlossen. Man erfährt nicht viel darüber, wie die Technologie genau funktioniert“, kommentiert der Max-Planck-Forscher, auch wenn ihm das Grundprinzip klar ist. „Es scheint etwas in diesem Siliziumchip zu geben, das die Protonen, die positiv geladenen Moleküle in den Aminosäureketten, messen kann.“

Den Begriff „Next Generation Protein Sequencing“ hält er eher für Marketing. „Das amerikanische System beruht ja darauf, sehr viel Venture Capital zu organisieren, um Technologien vorantreiben zu können, bei denen noch niemand weiß, ob sie überhaupt erfolgreich sein werden.“ Das neue Sequenzierverfahren von Quantum-Si müsse aber nicht nur laufen, gibt Cox zu bedenken. „Es muss ja mindestens genauso gut funktionieren wie die Massenspektrometrie und dabei noch billiger sein, um die etablierten Standardverfahren zu ersetzen.“ Mit der reinen Analyse von Proteinen ist es auch nicht getan. Gerade in der Industrie werden immer mehr neue, maßgeschneiderte Aminosäure-Kombinationen mit sehr spezifischen Eigenschaften benötigt. Die sind schon bisher nicht immer natürlichen Ursprungs. Meist wurden dazu natürliche Proteinsequenzen verändert, damit sie effizienter, stabiler und für bestimmte Anwendungen geeignet sind, etwa für besonders hohe oder besonders niedrige Temperaturen.

Dazu bedurfte es in der Vergangenheit langer Analysen nach dem Prinzip Versuch und Irrtum. Das waren äußerst teure und zeitraubende Laborexperimente, um Millionen von Proteinvarianten auf nützliche Eigenschaften hin zu testen. Bald schon könnte diese eine künstliche Intelligenz übernehmen, wie sie jüngst an der technischen Hochschule Chalmers in Göteborg entwickelt wurde.

„Die Beschleunigung der Geschwindigkeit, mit der wir Proteine am Computer

entwickeln, ist sehr wichtig, um die Kos­ten beispielsweise für Enzymkatalysatoren zu senken“, sagte Martin Engqvist, einer der beteiligten Forscher vom Chalmers-Fachbereich Biologie und Bioingenieurwesen. „Dies ist der Schlüssel für die Realisierung von umweltverträglichen Industrieprozessen und Verbraucherprodukten.“

Es geht voran. Um das Proteom des Menschen in seinen sämtlichen Wechselwirkungen zu verstehen, wird zwar sicherlich noch das eine oder andere Jahrzehnt vergehen. Doch Anwendungen wie MaxQuant, die künstliche Intelligenz der Chalmers-Proteinforscher oder vielleicht auch Chip-basierte Methoden wie die von Quantum-Si könnten in Verbindung mit immer schnelleren und leis­tungsfähigeren Computern die Proteinforschung und -nutzung auf einen exponentiellen Pfad bringen. „Irgendwann könnten wir dann vielleicht Hochdurchsatzmethoden, wie die Massenspektrometrie, direkt in der Diagnostik einsetzen. Und so das gesamte Proteom eines Patienten gleichzeitig messen“, sagt Jürgen Cox. Das wäre dann tatsächlich eine Revolution. ®

–––––––––––––––––––––––––––

// Das Protein – Geheimnis des Lebens.

Proteine – früher wurden sie als Eiweiße bezeichnet – sind Makromoleküle, die aus langen Ketten bestehen. Dort reihen sich 23 verschiedenen Aminosäuren in unterschiedlichen Folgen wie Buchstaben aneinander.

Die Abfolge von Aminosäuren und die Länge so einer Kette ist im genetischen Code festgelegt. Dabei stehen viele Gene sogar für mehr als nur ein einziges Protein, sodass es im menschlichen Körper weit mehr Proteine als Gene gibt. Rein theoretisch können aber allein schon die 23 Aminosäuren, die Proteinketten bilden können, sich zu 26 Trilliarden Kombinationen zusammensetzen – eine 26 mit 21 Nullen. Würde die neun Millionen Quadratkilometer große Sahara so viele Sandkörner fassen, wäre sie durchgehend mit einer drei Meter dicken Sandschicht bedeckt.

„Darüber hinaus gibt noch viel mehr Aminosäuren, die nicht in Proteine eingebaut werden“, erläutert Jürgen Cox. „Diese schwimmen, wie andere kleine Moleküle auch, ebenfalls in den Zellen und nehmen dort ganz spezielle Aufgaben wahr.“

Als wäre das nicht komplex genug, kann der von den Genen vorgegebene Bauplan für Proteine innerhalb der Zellen auch noch vielfach durch eine chemische Reaktion verändert werden, die Phosphorylierung heißt. „Das ist sozusagen ein zusätzlicher eigener Code, in dem festgelegt ist, an welchen Stellen eines Proteins diese Reaktion ansetzt. Das geschieht sehr dynamisch und schnell“, erklärt Cox. „In der Proteomik ist diese Information extrem wichtig, denn die Veränderung passiert hinterher, nachdem diese Proteine schon zusammengebaut sind.“ Auf diese Weise werden Signale in einer Zelle sehr schnell ausgesendet, damit sie beispielsweise ein wichtiges, notwendiges Molekül von außerhalb in die Zelle hereinholen oder „Müll“ nach außen entsorgen kann.

–––––––––––––––––––––––––––

Autor: Hanns-J. Neubert

Verlagsanschrift

  • Private Wealth GmbH & Co. KG
    Montenstrasse 9 - 80639 München
  • +49 (0) 89 2554 3917
  • +49 (0) 89 2554 2971
  • Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!

Sprachen

Soziale Medien