• Ludger Weß

„Wir unternehmen etwas gegen Krebs.“

Krebs entsteht, wenn das menschliche Immunsystem blind gegenüber Tumorzellen wird. Deutsche Wissenschaftler haben vielversprechende Strategien entwickelt, um das Immunsystem von Tumorpatienten in die Lage zu versetzen, Krebs zu erkennen und zu eliminieren. Jetzt versuchen sie als Unternehmer, daraus ein Medikament zu entwickeln. Gelingt dies, winkt ein einzigartiger Unternehmerlohn: Wohlstand für sich selbst und Leben für uns alle.

Es war ein sehr bewegender Moment.“ Harpreet Singh, Krebsforscher, Gründer und wissenschaftlicher Leiter des Tübinger Biotechnologie-Unternehmens Immatics Biotechnologies erinnert sich gut an den Tag im Jahr 2006, als zum ersten Mal Ergebnisse klinischer Versuche mit dem neuartigen Krebsimpfstoff des Unternehmens auf seinem Schreibtisch landeten.

Wie hatten die Patienten den Impfstoff vertragen? Wie hatten sie reagiert? „Die Ergebnisse zeigten nicht nur, dass der Impfstoff sicher und gut verträglich war, sondern auch, dass mehr als 70 Prozent der Patienten weiße Blutkörperchen gebildet hatten, die sich spezifisch gegen ihre Krebszellen richteten. Bei etwa einem Drittel der Patienten, deren Immunantwort besonders ausgeprägt war, konnten wir sogar feststellen, dass die Erkrankung zum Stillstand gekommen oder der Tumor zu­rück­gegangen war. Wir waren überglücklich.“

Ein Impfstoff gegen Krebs. Damit das eigene Immunsystem den Tumor bekämpfen kann. Ohne die Nebenwirkungen der Chemotherapie. Welch eine Idee!
„Schon als Student wollte ich – auch weil die eigene Familie betroffen war – alles über die Bedeutung des Immunsystems für Krebs wissen“, erzählt der in Deutschland geborene Singh, der zunächst Chemie in Darmstadt, danach Biochemie in Tübingen studierte. „Damals strebte ich noch eine akademische Karriere an. Doch dann wurde in der Abteilung für Immu­nologie der Uni Tübingen unter der Leitung von Prof. Hans-Georg Rammensee eine Entdeckung gemacht, mit der sich Tumo­re auf völlig neue Weise charakterisieren ließen. Uns war klar, dass damit das Tor zu einer besseren Diagnose und Thera­pie von Krebs aufgestoßen war.“

Krebs kann heute zwar früher erkannt und erfolgreicher behandelt werden – die Krebssterblichkeit ging von 1980 bis 2006 um mehr als 20 Prozent zurück –, aber noch immer ist die Erkrankung mit über 200000 Toten pro Jahr die zweit­häufigste Todesursache in Deutschland. Dabei sterben die meis­ten Krebspatienten nicht am sogenannten Primärtumor, sondern an Metastasen, die sich Monate oder Jahre nach der operativen Entfernung des Tumors irgendwo im Körper bilden. Unentdeckt und unbehelligt vom eigenen Immunsystem.

Hier setzt die Tübinger Erfindung an. „Wir waren überzeugt, dass wir etwas wirklich Wichtiges entdeckt hatten – etwas, das Patienten ganz konkret helfen kann, aber das musste natürlich klinisch überprüft werden.“ Nun ging es darum, eine wirksame Therapie, einen Impfstoff zu generieren. „Viele Menschen glauben ja, dass neue Medikamente an Universitäten oder staatlichen Forschungseinrichtungen entwickelt werden“, erläutert Singh, „aber dort gibt es weder das dafür nötige Geld noch die entsprechenden Ressourcen.“

An der Uni geht alles viel zu langsam. Bei der ersten klinischen Studie, die Singh noch dort durchführte, vergingen zwei Jahre, bis die benötigten 20 Patienten gefunden wurden. „Raschen Fortschritt“, macht Singh klar, „schaffen nur Unternehmer. Als Unternehmen konnten wir zum Beispiel 30 Patienten in weniger als drei Monaten für die nächste Studie rekrutieren.“

Also gründet Singh mit seinen Kollegen Toni Weinschenk und Niels Emmerich die Firma Immatics, die 2002 die Rechte an der Erfindung von der Universität übernimmt und eine Reihe von eigenen Patenten anmeldet. Das Geld für die Gründung bringen die drei aus eigenen Mitteln auf. „Ich habe damals noch als Student mein gesamtes bescheidenes Vermögen und das meiner Freundin, die mittlerweile meine Ehefrau ist, inves­tiert“, so Singh. „Außerdem stieg noch der Kinderbuchverleger Hansjörg Weitbrecht als Business Angel ein.“

So ähnlich beginnen viele Gründerstorys. Ambitionierte Forscher machen sich auf einen langen Weg auf völlig unbekanntes Terrain. In der Biotechnologie gehen diese Geschichten allerdings etwas anders weiter als in anderen Tech-Sektoren. Die Produktentwicklung dauert Jahre, ist riskant und kostet sehr viel Geld. Biotech-Entrepreneure behalten darum auch nicht auf ewig die Kontrolle über ihr Unternehmen. Weil viele Finanzierungsrunden ihren Anteil verwässern, gehen die Gründer der ersten Stunde oft wieder in die Forschungsabteilung ihres Unternehmens zurück – oder gründen immer wieder neu. „Natürlich kann das Ergebnis am Ende auch lukrativ sein“, sagt Singh, „aber für uns stand zunächst einmal im Vordergrund, die universitäre Erfindung in ein Produkt zu verwandeln, das einen klaren Nutzen für Krebspatienten bringt. Das ist auch heute noch unser wichtigstes Anliegen.“

Menschen wie Harpreet Singh gibt es einige in Deutschland. Sie heißen Karl-Hermann Schlingensiepen, Patrick Baeuerle oder Özlem Türeci. Sie alle kommen aus universitärem Umfeld, gründeten Firmen wie Antisense Pharma, Micromet oder Ganymed. Und haben dadurch Deutschland bei der Entwick­lung von Immuntherapien gegen Krebs mit an die Weltspitze katapultiert. „Deutschland hat traditionell eine sehr starke immunologische Grundlagenforschung, die Anfang des 20. Jahrhunderts mit Paul Ehrlich begann“, erklärt Stefan Endres, Immunologe an der Ludwig-Maximilians-Universität München. „Bis heute leistet die Forschung in Deutschland kontinuierlich bedeutende Beiträge zur Immunologie.“

Paul Ehrlich – 1908 für die Begründung der Immunologie mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet – war auch der Erste, der die Hypothese aufstellte, die Entstehung von Krebszellen werde erst dann zum Problem, wenn die Immunabwehr diese Zellen nicht mehr eliminiert – ein Ansatz, der erst in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts wieder aufgegriffen und sys­tematisch untersucht wurde. Heute wissen wir, dass Ehrlich Recht hatte. Tag für Tag laufen in unserem Organismus Zehntausende von Zellen aus dem Ruder. Schadstoffe, Strahlung oder ganz normale Alterungsprozesse verändern deren Erbgut. Sie beginnen sich unkontrolliert zu teilen.

Unser Immunsystem ist normalerweise sehr gut in der Lage, solche Zellen aufzuspüren und zu eliminieren, bevor sie Schaden anrichten können. Doch manchmal führen die Veränderungen dazu, dass die geschädigten Zellen vom Immunsystem nicht als gefährlich erkannt werden. Ihre Zelloberfläche trägt sozusagen eine Tarnkappe, die sie vor einer Entdeckung und Eliminierung bewahrt. So können sie sich unkontrolliert vermehren und ihre Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen organisieren – es wächst ein Tumor heran, der schon ab einem Durchmesser von ein, zwei Millimetern dafür sorgt, dass Blutgefäße in ihn hineinwachsen.

Das ist dann der Zeitpunkt, an dem der Krebs zu „streuen“ beginnt. Einzelne Tumorzellen sondern sich ab und gelangen über Blut und Lymphe in andere Teile des Körpers, wo sie Monate oder Jahre schlummern können, um dann plötzlich Metastasen zu bilden.

Gelänge es, den Krebszellen die Tarnkappe zu entreißen oder sie dahinter sichtbar zu machen, wäre das menschliche Immunsystem vermutlich wieder sehr gut in der Lage, mit den nach einer Operation im Körper verbliebenen Krebszellen fertig zu werden – Hilfe zur Selbsthilfe.

Genau darauf zielen die Wirkstoffe von Antisense Pharma, Ganymed, Immatics und Micromet ab. Deren positive Wirkung könnte dann auch nach Absetzen des Medikaments anhalten – ein völlig anderer Ansatz als beispielsweise die Chemotherapie, die alle sich teilenden Zellen abtötet, schwere Nebenwirkungen mit sich bringt und deren Effekt vorbei ist, sobald das Medikament abgesetzt wird.
„Bis diese Ideen umgesetzt werden können, so dass am Ende eine Therapie entsteht, die Krebskranken nutzt“, sagt Patrick Baeuerle, Forschungsvorstand des in München ansässigen deutsch-amerikanischen Unternehmens Micromet, „ist neben exzellenter Forschung und Entwicklung allerdings viel Optimismus und vor allem viel Geduld und Geschick nötig.“

Bevor ein Medikamentenkandidat überhaupt an Menschen erprobt werden kann, vergehen viele Jahre mit aufwändigen Laboruntersuchungen, Tests an Zellen, Geweben und Versuchs­tieren. Erst wenn die Behörden dann ihr Einverständnis erteilt haben, beginnt die sogenannte klinische Entwicklung, die üblicherweise in drei Phasen verläuft: In Phase I wird das Medikament in langsam ansteigender Dosierung auf Sicherheit und Verträglichkeit geprüft, in Phase II testen unabhängige Mediziner in Doppelblindversuchen, ob es wirkt, und in der letzten Phase wird dann die Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Therapien an einer großen Zahl von Patienten in einer sogenannten Zulassungsstudie im Detail untersucht.

„Wir haben vor zehn Jahren mit der Entwicklung unseres Antikörpers begonnen“, illustriert Baeuerle. „Nach sehr guten ersten klinischen Ergebnissen an Blutkrebs-Patienten – einige sind nach der Behandlung schon seit über zwei Jahren ohne Rückfall – konnten wir in diesem Jahr eine Zulassungsstudie starten. Wenn alles klappt, werden die Ergebnisse in drei bis vier Jahren vorliegen. Sind sie so gut, wie wir hoffen, werden noch einmal einige Monate vergehen, bis wir eine Entscheidung der Behörden über eine Zulassung in der Hand halten.“

Alles in allem dauert die Entwicklung eines neuen Krebs­medikaments zwölf bis 15 Jahre und verschlingt in der Regel dreistellige Millionenbeträge – Geld, das zunächst vorwiegend von Risikokapitalgebern stammt, ergänzt durch private Mittel der Gründer und Fördermittel von Bund und Ländern.

„Natürlich gibt es theoretisch auch die Möglichkeit, eine Pharmafirma schon für ein erstes Forschungsergebnis zu begeis-tern“, ergänzt Özlem Türeci, Gründerin und zugleich Geschäftsführender und Wissenschaftlicher Vorstand der Ganymed Pharmaceuticals AG. „Wir haben das 2001 auch versucht, haben aber letztlich feststellen müssen, dass die Ansätze, die in einem akademischen Umfeld entwickelt werden, für ein großes Pharmaunternehmen noch viel zu wenig untermauert sind, um eine kommerzielle Tragfähigkeit abschätzen zu können.“ Pharmafirmen warten lieber ab, bis erste Wirksamkeitsnachweise vorliegen.

Daher gibt es für ambitionierte Wissenschaftler in der Regel nur eine Alternative: Sie müssen diese Entwicklung selbst in die Hand nehmen und ihr akademisches Umfeld verlassen. Wie steinig dieser Weg ist, hat Harpreet Singh erlebt. „Wir haben ab dem Jahr 2000 über eine Unternehmensgründung nachgedacht und waren damals der Ansicht, dass unser Konzept wesentlich tragfähiger war als das vieler anderer Unternehmen, die zu dieser Zeit den sogenannten Neuen Markt bevölkerten. Doch dann platzte die Börsen-Blase und es war fast unmöglich, Kapital einzuwerben.“

Die erste Finanzierungsrunde abzuschließen – es ging um acht Millionen Euro –, dauerte zwei Jahre. „Wir haben in dieser Zeit mehr als 100 Investoren abgeklappert. Geboten wurde meist sehr wenig Kapital für einen sehr hohen Anteil am Unternehmen. Und auch bei der Due Diligence, der Überprüfung der Tragfähigkeit unseres Konzepts, waren potenzielle Inves­toren extrem kritisch. Wenn von vier Gutachtern, die ein Investor einsetzte, nur einer Zweifel äußerte, war es vorbei.“
Den Jungunternehmern war klar: Lange würde das Kapital nicht mehr reichen. Um Kosten zu sparen, übernachteten sie auf ihrer „Road Show“ nur in Jugendherbergen und Billighotels. „Entdeckt hat uns dann schließlich Rainer Strohmenger von der Risikokapitalfirma Wellington Partners. Er hat schon immer an uns geglaubt und uns tatkräftig unterstützt.“

Als Strohmenger die Firma zum ersten Mal sieht, hat sie noch keinen einzigen Mitarbeiter. Da sind nur Singh selbst, Weinschenk und Emmerich, der zu dieser Zeit noch bei McKinsey arbeitet. Der VC-Investor aus München, studierter Mediziner, ist einer von wenigen in der Branche, die zu dieser Zeit damit rechnen, dass Krebs-Impfstoffe funktionieren könnten. Er hilft, den Businessplan zu fokussieren, begleitet die Unter­nehmer zu Investoren und bringt schließlich irgendwann Erich Schlick dazu, sich die Idee anzusehen. Schlick ist damals Direk­tor bei 3i Health­care Deutschland – einer der großen Inves­toren in Europa. Er urteilt: „Ein spannendes Konzept.“
„Danach war es leichter“, erinnert sich Strohmenger, „nun kamen andere, die sagten: ‚Wenn Wellington und 3i das machen, sind wir auch dabei.‘“

Mittlerweile hat Immatics zwei weitere Finanzierungsrunden erfolgreich hinter sich gebracht. Mit dem SAP-Gründer Dietmar Hopp und den Hexal-Gründern Thomas und Andreas Strüngmann sind auch bekannte Privatinvestoren mit an Bord. Sie alle haben insgesamt 108 Millionen Euro investiert – und hegen hohe Erwartungen: „Immatics kann einmal ganz groß werden“, meint Strohmenger, „die Krebstherapie über die Aktivierung der eigenen Immunzellen funktioniert umso besser, je früher der Krebs erkannt wird. Weil die Diagnosemöglichkeiten immer ausgefeilter werden, ist das für mich die Behandlung der Zukunft.“

Ein Indiz dafür, was „ganz groß“ bedeuten kann, liefert die amerikanische Biotech-Firma Dendreon. Die einzige börsennotierte Gesellschaft mit einer Zulassung für eine therapeutische Krebsimpfung wird an der Börse mit deutlich über fünf Milliarden US-Dollar bewertet. „Warum soll Immatics nicht auch in diese Regionen kommen?“, fragt Strohmenger. Harpreet Singh besitzt mittlerweile zwar nur noch wenige Prozent an „seiner“ Firma. Wird Strohmengers Vision wahr, wäre dies immer noch ein großes Vermögen. „Zu Beginn besaßen wir Gründer einen großen Anteil an sehr wenig, jetzt einen kleinen Anteil an einem Unternehmen, das inzwischen sehr viel wertvoller geworden ist“, lächelt Singh. So ist das eben.

Nicht immer ist die Zusammenarbeit zwischen Forschern und Kapitalgebern allerdings so harmonisch, wie es hier den Anschein hat. Forscher wollen ein optimales Produkt, für Inves­toren zählt die Ökonomie. „Um die Jahrtausendwende“, bestätigt Türeci, „standen für manche unserer Investoren nicht gute Ergebnisse oder das Potenzial unserer Produktkandidaten im Vordergrund, sondern die Frage, wie schnell ein Exit erzielt werden kann. Das ist besonders bitter, wenn man weiß, wie groß der Bedarf für ein neues Medikament und das Potenzial des eigenen Ansatzes ist.“ Erst mit dem neuen Hauptinvestor ATS, dem Family-Office der Brüder Strüngmann, ist für Ganymed vieles leichter geworden.

Ist die Finanzierungshürde übersprungen, warten weitere Herausforderungen auf die Unternehmer. „Wir waren zunächst ziemlich naiv“, erinnert sich Türeci, „und glaubten, wir könnten mit dem eingeworbenen Geld einfach in einer anderen Umgebung so weitermachen wie bisher. Aber es kommt nicht einfach ein CEO daher, der einem den Rücken freihält, so dass man weiterforschen kann. Das muss ein Gründer alles selbst in die Hand nehmen, und wir sind da einfach reingeschlittert.“

In diesen Jahren entscheidet sich auch, wofür das Herz des Gründers schlägt – für die Forschung und Entwicklung oder für das operative Geschäft. „Meine Wunsch­rolle war immer die Position des wissenschaftlichen Leiters“, erläutert Singh. Einige Zeit leitet er operativ noch das Unternehmen gemeinsam mit Mitgründer Emmerich. Dann gewinnen die beiden Paul Higham aus Großbritannien als CEO, einen Manager, der viel Erfahrung mit Geschäftsentwick­lung, Marketing und Vertrieb besitzt. „Nun kann ich sehr viel entspannter arbeiten und mich ganz auf den Bereich konzentrieren, der mir am meisten am Herzen liegt.“

Immatics folgt so dem Beispiel von Micromet. Seit 2004 ist hier Christian Itin Vorstandsvorsitzender – ein Manager, der in den 1990er Jahren in Kalifornien selbst Unternehmensgründer war. Und der genau weiß, welche Schwierigkeiten beim Übergang von einem Start-up zu einem Wachstumsunternehmen lauern: „Die Fragestellungen ändern sich. Es geht jetzt nicht  > mehr nur um Forschung und Entwicklung. Es gilt, eine Firmenkultur zu entwickeln, die es erlaubt, ein Produkt auf den Markt zu bringen. Man muss permanent Übergänge managen und dabei Sorge tragen, dass die innovative Stärke des Unternehmens erhalten bleibt. In einem Geschäft mit hohen Hürden in der Produktentwicklung ist es wichtig, Risiken frühzeitig zu erkennen, einzuschätzen und Strategien zu entwickeln, wie sie minimiert werden können.“

Özlem Türeci und Karl-Hermann Schlingensiepen haben sich dennoch dafür entschieden, die Gesamtverantwortung nicht abzugeben. Sie halten zwar noch immer täglichen Kontakt zur Forschungsabteilung, beschäftigen sich ansonsten aber vor allem mit dem Aufbau und der Führung des Unternehmens. „Es war wie beim ,Herrn der Ringe‘“, sagt Türeci. „Einer muss der Ringträger sein. Aber ganz unerfahren war ich nicht, weil ich schon an der Universität eine Gruppe geleitet hatte, die sich aus Drittmitteln finanzierte und daher eigenständig und schon sehr nahe am unternehmerischen Denken war. Das hat bei der Gründung enorm geholfen, und als es dann so weit war, war die Lernkurve steil.“

„Ich bin doch gerade deshalb Unternehmer geworden, weil mich die Übertragung der Grundlagenforschung in die klinische An­wendung gereizt hat“, begründet Karl-Hermann Schlingensiepen, Gründer und Geschäftsführer des Regensburger Biotechnologie-Un­ternehmens Antisense Pharma GmbH, seine Entscheidung. Als Unternehmer musste er lernen zu delegieren, die fähigsten Leute auszusuchen, gute von schlechten Beratern zu unterscheiden. „Das ist spannend. Sie müssen immer einen Schritt voraus denken und eine neue Abteilung aufbauen, sobald absehbar ist, dass Sie diese brauchen werden.“

Anstrengend sei dagegen vor allem der Umgang mit der Bürokratie: „Die Standards für klinische Prüfungen werden zum Beispiel von einer internationalen Konferenz erarbeitet. Da sitzen Aufsichtsbehörden aus Europa, den USA und Japan an einem Tisch. Und immer der strengste Regelungsvorschlag setzt sich durch. So etwas konnte ich mir früher nie vorstellen.“

Trotzdem hat Antisense Pharma inzwischen das Stadium einer Zulassungsstudie erreicht – Schlingensiepen ist stolz darauf, dass er das mit einer vergleichsweise niedrigen Summe von 60 Millionen Euro geschafft hat. Derzeit wird sein Wirkstoff Trabedersen in Europa, Asien und Amerika an Hirntumor-Patienten erprobt. Auch hier sollen 2012 Daten vorliegen.

Ganymed bereitet sich derzeit auf eine Studie eines seiner „idealen Antikörper“ vor, bei der erstmals die Wirksamkeit des Mittels überprüft wird, während Immatics noch in diesem Jahr eine Zulassungsstudie beginnen wird, deren Ergebnisse vermutlich Ende 2013 vorliegen werden.

Irgendwann zwischen 2012 und 2014 werden Harpreet Singh, Karl-Hermann Schlingensiepen, Özlem Türeci und Patrick Baeu­erle wieder einen Umschlag auf ihrem Schreibtisch liegen haben – und das wird hoffentlich ein Zulassungsbescheid sein.          ®

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