• Dr. Ludger Wess

Unbeschwertes Leben mit Spenderorganen.

TolerogenixX 1Medizintechnik. Menschen mit Spenderorganen müssen sich ihr Leben lang vor Infektionskrankheiten hüten. Denn damit das Organ nicht abgestoßen wird, muss ihr Immunsystem unterdrückt werden. Eine Infektion käme unter Umständen einem Todesurteil gleich. Biotechnologiefirmen arbeiten nun daran, die Fähigkeiten des Immunsystems dieser Patienten zu erhalten.

In Deutschland erhalten pro Jahr mehrere tausend Menschen Spenderorgane – Nieren, Lebern, Bauchspeicheldrüsen, Lungen oder Herzen. In Europa sind es einige zehn-, weltweit mehrere hunderttausend. Sie alle haben nach der Transplantation dasselbe Problem.

„Jedes Organ muss immunologisch genau passen, damit es vom Immunsystem des Empfängers nicht sofort abgestoßen , d.h. zerstört wird“, erklärt Matthias Schaier, Mitgründer und Geschäftsführer der Heidelberger Biotechnologiefirma TolerogenixX. Doch trotz aller Bemühungen der Ärzte, möglichst viele übereinstimmende Merkmale zu finden, um das Immunsystem zu überlisten, bleibt jedes Spenderorgan für das Abwehrsystem des Empfängers doch ein feindlicher Eindringling. Daher muss das Immunsystem von Organempfängern durch einen Medikamenten-Cocktail lebenslang unterdrückt werden. Die Konsequenz: Die Betroffenen sind besonders anfällig für Infektionskrankheiten und Tumore. 

Schaier, Spezialist für Autoimmunerkrankungen, arbeitet schon länger an einer Lösung dieses Problems. Vor einigen Jahren entwickelte er gemeinsam mit seinem Kollegen Christian Morath, Transplantationsspezialist an der Universität Heidelberg und Mitgründer des Unternehmens schließlich ein elegantes Verfahren, um das Immunsystem eines Organempfängers auf das Spenderorgan so vorzubereiten, dass die Abstoßungsreaktion unterbleibt. Die Fähigkeit des Immunsystems, den Körper gegen Infektionskrankheiten und Tumore zu schützen, wurde dadurch nicht eingeschränkt. Und der Einsatz von nebenwirkungsreichen Medikamenten konnte ebenfalls deutlich reduziert werden.

„Vor der Transplantation werden Blutzellen des Organspenders entnommen und mit unserem patentierten Verfahren behandelt“, erläutert Schaier. „Das geht innerhalb eines Tages. Der Organempfänger erhält die behandelten Zellen und ist nach einer Woche bereit für die Transplantation.“

„Eine Behandlung nach erfolgter Transplantation ist ebenfalls vorstellbar“, sagt Schaier, „z. B bei Patienten mit Abstoßungen. So haben wir bei einem Patienten mach Stammzelltransplantation bereits einen Heilversuch gemacht und publiziert.“ 

Das ist aber nur dann möglich, wenn man noch Zugriff auf die Blutzellen des Spenders hat, d.h., wenn der Organspender ein Lebendspender war und noch lebt.

Um die Technologie zur Marktreife zu bringen, gründen Schaier und Morath im Jahr 2016 TolerogenixX. Morath erläutert das Verfahren: „Die weißen Blutkörperchen des Organspenders werden mit Mitomycin C behandelt, einem Antibiotikum, das heute nur noch in der Krebstherapie eingesetzt wird. Dabei werden bestimmte Oberflächenantigene herunterreguliert, während Gene, die die Immunabwehr unterdrücken, aktiviert werden.“

Anschließend werden die behandelten Zellen des Spenders dem Empfänger über eine Infusion verabreicht. „Dann deaktivieren sie die Zellen, die auf körperfremde Oberflächenantigene mit einer Immunantwort reagieren“, sagt Morath. Effektiv wird so eine Immuntoleranz gegenüber dem Spenderorgan erzeugt.

TolerogenixX 2

Dieser Prozess dauert ein paar Tage und führt dazu, dass das Immunsystem des Empfängers das implantierte Spenderorgan nicht mehr als fremd erkennt, sondern für körpereigenes Gewebe hält. Damit ist die Abstoßungsreaktion unterdrückt, während die Fähigkeit des Immunsystems erhalten bleibt, Krankheitserreger oder Tumore zu erkennen.

Die Prozedur wurde mittlerweile in einer ersten klinischen Studie an zehn Patienten erprobt, die im Rahmen einer Lebendspende eine Niere erhielten. Das Ergebnis: Das Verfahren erwies sich als sicher und gut verträglich und innerhalb des Beobachtungszeitraums – ein Jahr nach Transplantation – traten bei keinem Patienten Abstoßungsreaktionen auf. Auch Antikörper gegen das Transplantat wurden nicht gefunden. Gleichzeitig arbeiteten die Transplantate einwandfrei.

Die Transplantationsspezialisten Sam Kant und Daniel C. Brennan der Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, nannten die Ergebnisse in einer Veröffentlichung „ermutigend“. Falls die Resultate in größeren Studien bestätigt werden könnten, folgerten sie, „werden wir Zeugen, wie das ursprüngliche Ziel der Transplantation Realität wird: dass sie von einer Behandlungsmethode zu einem echten Heilverfahren wird.“

TolerogenixX bereitet nun eine größere Patientenstudie vor. „Wenn alles klappt, beginnen wir diese Studie Ende 2020. Sind die Ergebnisse wiederum positiv, könnte es sein, dass wir eine so genannte Zulassung mit Auflagen erhalten“, sagt Schaier. Diese Möglichkeit wurde 2005 in der EU eingeführt, um Patienten dringend benötigte neue Medikamente mit hohem Nutzen schneller zugänglich zu machen. Zu den Auflagen gehört in der Regel, dass innerhalb bestimmter Fristen Studien der Phase III nachzuholen und weitere Untersuchungen durchzuführen sind.

Weitere Anwendungsmöglichkeiten sehen Schaier und Morath in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Die Technologie von TolerogenixX könnte ebenfalls helfen, das Immunsystem gegen die Auto-Antigene tolerant zu machen, gegen die es bei solchen Erkrankungen vorgeht. Konkret denkt TolerogenixX hier an eine Studie bei Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes, einer chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankung, die die inneren Organe der Betroffenen schädigt.

So könnte in Zukunft gelingen, was lange unmöglich war: das Immunsystem gezielt zu steuern, ohne es außer Gefecht zu setzen. 

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Schwein gehabt?

Allein in Deutschland standen am 01.01.2020 rund 9000 Menschen auf der Warteliste für ein Spenderorgan. In der EU warteten 2018 mehr als 150 000 Menschen. In den USA sieht es nicht viel besser aus. Mehr als ein Drittel aller Menschen auf der Warteliste sterben pro Jahr, ohne ein Organ erhalten zu haben.

Eine schon seit längerem kursierende Idee ist daher die Xenotransplantation, bei der Organe von Tieren auf den Menschen transplantiert werden. Gelänge dies, könnten wir Tiere für die Organentnahme züchten.

Bereits heute erhalten Menschen mit nicht mehr funktionierenden Herzklappen oft so genannte „biologische Herzklappen“, die aus Aortenklappen von Schweinen oder aus dem Herzbeutelgewebe von Rindern hergestellt werden. Ganze Organe zu verpflanzen, ist jedoch schwieriger. Die von Schimpansen, unseren nächsten Verwandten im Tierreich, sind zu klein und nicht leistungsfähig genug. Physiologisch besser geeignet sind Schweineherzen. Sie haben eine ausreichende Pumpleistung, eine passende Größe, und Blut wie auch Stoffwechsel der Schweine weisen ähnliche Eigenschaften auf wie die des Menschen.

Zwei große Hindernisse stehen jedoch der Verwendung von Schweineorganen im Weg: zum einen die so genannte hyperakute Abstoßungsreaktion, die Minuten oder wenige Stunden nach einer Transplantation auftritt, zum anderen das Risiko der Übertragung von Viren.

Kopfzerbrechen bereiten vor allem die so genannten Retroviren der Schweine (PERV – porcine endogenous retrovirus genannt). Diese sind als eine Art „Schläfer“ im Erbgut der Tiere integriert, werden deshalb auch auf die Nachkommen vererbt. Unter bestimmten Umständen können sie wieder aktiv werden und Krankheiten auslösen.

Das zweite Problem ist die Immunverträglichkeit. Bei Säugetieren befinden sich auf der Oberfläche aller Zellen so genannte Oberflächenantigene. Diese sind von Art zu Art und innerhalb der Arten von Individuum zu Individuum unterschiedlich. Sie dienen dem Immunsystem zur Erkennung körpereigener, gesunder Zellen. Entspricht das Muster nicht der dem Immunsystem bekannten Norm, wird die betreffende Zelle von Immunsystem eliminiert. Schweine besitzen Oberflächenantigene, die beim Menschen überhaupt nicht vorkommen. Während diese bei Herzklappengewebe chemisch entfernt werden können, ist das bei Organen nicht möglich. Sie provozieren die hyperakute Abstoßungsreaktion, die auch mit Medikamenten nicht beherrschbar ist. 

An beiden Probleme arbeitet das US-Biotechnologieunternehmen eGenesis. Im Jahr 2013 hatte die damals 27 Jahre alte Harvard-Studentin Luhan Yang als Co-Autorin in einer Studie gezeigt, dass sich Gene von Säugetieren entfernen oder ändern lassen. Yang, die schon in ihrer chinesischen Heimat als Oberschülerin eine Art Bio-Superstar gewesen war, hatte keine Probleme, den weltbekannten Bio-Ingenieur Geogre Church zu überzeugen, dass sich so ebenfalls das Virenproblem bei Schweineorganen lösen ließe. Gemeinsam gründeten sie eGenesis.

Das Projekt faszinierte auch Investoren und so begann das Unternehmen im Februar 2015 seine Tätigkeit in Cambridge. Schon im November konnten die Wissenschaftler eine Sensation publizieren: Es war ihnen gelungen, in Schweinezellen alle PERVs zu deaktivieren. Das war aber zunächst nur eine Zelllinie, informiert Carmel. „Wir wollten.“

Zwei Jahre später konnte die Firma aus einer so behandelten Zelllinie ein ganzes Schwein ohne endogene Retroviren züchten. Seither gibt es Schweine, in denen alle 62 Kopien der 25 PERVs inaktiv sind. Das erste wurde Laika genannt, nach dem Hund, der 1957 als das erste Lebewesen gezielt in eine Umlaufbahn um die Erde befördert wurde. eGenesis arbeitet jetzt daran, die Abstoßungsreaktionen zu minimieren. Dazu sollen menschliche Gene ins Erbgut der Schweine eingeführt werden, die das Gewebe der Organe immunverträglicher machen und das Risiko der Bildung von Blutgerinnseln verringern.

Funktioniert auch diese Arbeit – einen Zeitrahmen dafür gibt es derzeit allerdings nicht –, gäbe es künftig keinen Mangel an Spenderorganen mehr.

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Autor: Dr. Ludger Wess

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